当前位置： 失血性休克 > 失血性休克指南 > 血流动力学学习休克不同阶段微循环和细胞
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微循环与细胞代谢
微循环和细胞代谢都是人类最基本的生命活动。其中任一环节出现问题，都会影响到机体健康，甚至危及生命。对重症患者而言，微循环和细胞代谢两者都在疾病的发生发展中起到重要的作用。从休克的复苏到MODS的防治，微循环和细胞代谢在其中起的作用一直都是人们临床研究的重要位点和热点。微循环和细胞代谢两者是密不可分的，相互影响。微循环功能障碍和细胞代谢异常是人类尚未攻克的难题，也是重症医师面临的巨大挑战。自从20世纪60年代提出休克的微循环障碍学说以来，对于休克的认识在发病机制及治疗方法上均取得了突破性的进展。
休克的病理过程非常复杂，同时在休克过程中出现的很多细胞代谢障碍难以用微循环理论来解释。近来有人提出了休克发生的细胞机制问题。研究发现感染性休克的发生与致炎的和抗炎的细胞体液因子有关，开始从细胞、亚细胞和分子水平来研究休克，并探讨这些体液因子对微循环、细胞和器官功能的影响，目前对休克发病机制上认识可归纳为下述三个方面：①微循环障碍学说；②休克的细胞机制；③体液因子在休克发生、发展中的变化与作用。其中微循环障碍学说占主导地位。
MODS作为休克的重要并发症之一，具有很高的致死率和致残率，同时消耗巨大的医疗费用和资源。MODS是继发于感染和休克等重症病患者的独特现象，如何防治MODS已成为当前重症医学所面临的巨大挑战。针对MODS的发生机制，人们做了大量的基础和临床的研究，提出了缺血再灌注损伤、细菌毒素、胃肠道菌群移位、炎症反应失控瀑布反应、两次打击和双相预激、基因诱导等诸多假说。其中自20世纪80年代以来，提出了休克的本质是组织细胞缺氧，并确立了以纠正细胞缺氧为目标的复苏治疗方向，对临床治疗的影响有里程碑式的意义，使血流动力学治疗由单纯循环系统延伸至细胞代谢，其认为组织缺氧是MODS最主要原因。但在实际临床工作常会面对在宏观血流动力学参数被纠正到正常时，微循环功能障碍，细胞氧代谢异常，组织缺氧仍继续存在，即我们临床常说的“难治性休克”，或“休克晚期”，此时，通过宏观循环的调整往往难以进一步改善组织灌注，是治疗面对的难点和尚未攻克的难题。如何理解全身氧输送正常、宏观循环参数正常下的微循环功能障碍和细胞代谢异常，此时临床医师治疗的方向又在何处？理论上，此时进一步提高氧输送意义不大，提示可能存在氧利用的异常，治疗上需另辟蹊径，着眼点应落在改善微循环灌洼和细胞代谢上。
目前在机制上很难将微循环和细胞代谢单独拆分开来讨论，年，Spronk和Ince等提出了微循环和线粒体窘迫综合征(microcirculationanclmitochondrialdistresssyndrome，MMDS)的概念，MMDS所定义的组织氧摄取障碍是南微循环衰竭还是线粒体窘迫所引起的，临床上难以通过监测区分开来，具体机制仍不明确，在疾病的不同阶段是什么因素导致了微循环或线粒体窘迫，以及如何进行干预仍是需要继续探索的问题。Trzeciak和Rivers提出在感染性休克时MODS的发生和发展归纳为：①全身性组织缺氧；②广泛内皮细胞损伤；③凝血系统活化；④微循环和线粒体窘迫综合征。MMDS从理论上建立了微循环和细胞代谢的纽带，在临床上我们应陔结合两者一起分析，是微循环功能障碍，还是细胞病的问题，是我们将来在休克治疗中需要回答的问题。
休克不同阶段微循环和细胞代谢病理生理
休克的微循环障碍学说认为休克是一个以急性循环障碍为主的综合征，休克发病的关键不在于血压，而在于血流，其机制是交感一肾上腺髓质系统强烈兴奋引起的体内重要器官微循环血液灌流量不足和细胞的功能、代谢紊乱。根据休克发展过程中微循环的变化规律，以典型的失血性休克为例，休克时微循环的
改变大致可分为如下三个时期。
一、微循环缺血期（休克早期，休克代偿期，缺血性缺氧期）
（一）微循环变化的特征
微循环缺血期是休克发展的早期阶段，该期微循环状态的主要特征是缺血。表现为小血管持续痉挛，真毛细血管网大量关闭，微循环少灌少流、灌少于流，组织细胞呈缺血、缺氧状态。此时，微循环内血流速度显著减慢，血流限于从直捷通路或动一静脉吻合支回流，这一现象在皮肤、肌肉、肾脏等脏器较为显著。
（二）微循环改变的机制
1．微循环缺血的关键性变化是各种致休克原因（如创伤、疼痛、失血、大面积心肌梗死以及内毒素等）通过不同途径引起交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋、儿茶酚胺大量释放入血，既刺激仅一受体造成皮肤、内脏血管明显痉挛，又刺激B受体，引起大量动一静脉短路开放，构成了微循环非营养性血流通道，使这些器官微循环血液灌流锐减，造成这些组织器官严重的缺血性缺氧。休克时，患者血中儿茶酚胺含量比正常高几十倍甚至几百倍，这是休克早期微血管痉挛收缩的主要原因。
2．休克早期除交感神经兴奋、儿茶酚胺大量增多外，体内还产生许多血管活性物质，如血管紧张素Ⅱ、血管加压素、血栓素A2(TXA2)、内皮素、白三烯(LTs)以及心肌抑制因子(MDF)等缩血管物质也参与微血管的痉挛收缩作用。该期为休克的可逆期，无氧代谢增加，出现乳酸升高，细胞损伤和代谢障碍可能尚不明显，如果能在本期尽早消除休克动因，及时补充血容量，恢复循环血量，则患者较易恢复健康，否则，休克过程将继续发展而进入休克期。
二、微循环淤血期（休克期，可逆性失代偿期，淤血性缺氧期）
如果休克病因未能及时除去，病情继续发展，交感一肾上腺髓质系统长期过度兴奋，组织细胞持续缺血缺氧，病情恶化而发展到微循环淤血期。
（一）微循环变化的特征
本期微循环状态的主要特征是淤血，表现为微血管大量开放，血液淤滞其中，微血管通透性升高，微循环处于灌注大于流出的状态。本期中可见微循环中的血管自律运动现象首先消失，终末血管床对儿茶酚胺的反应性进行性下降。微动脉和毛细血管前括约肌的收缩逐渐减退，血液大量涌入真毛细血管网，微循
环静脉端血流缓慢、红细胞聚集、白细胞滚动、黏附、贴壁哉塞、血小板聚集、咀黏度增加，毛细血管的后阻力大于前阻力，使组织微循环灌而少流，灌大于流，严重者血液淤泥化，血流更为缓慢。此时组织处于严重的低灌流状态，组织细胞存在严重的淤血性缺氧，外周阻力也显著下降，机体逐渐南代偿向失代偿发展。故又将本期称为失代偿期。
（二）微循环改变的机制
l．酸中毒的影响持续性微血管收缩使组织严重缺血、缺氧，引起组织中氧分压下降，C02和乳酸堆积，发生酸中毒。酸中毒导致血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低，使微血管扩张、通透性增加。
2．局部扩血管物质增多长期缺血、缺氧、酸中毒使组织局部组胺、腺苷、K+、激肽类等扩血管代谢产物增多，组织间液渗透压增高等，均可引起血管扩张。休克时形成的多种体液因子也参与微循环紊乱的发生。如PGE7、PGIz、一氧化氮、内啡肽等促使血管扩张。
3．内毒素除病原微生物感染引起的败血症外，休克后期常有肠源性细菌（大肠埃希菌）和脂多糖(LPS)入血。LPS与其他毒素通过促进一氧化氮生成、激活激肽系统等多种途径，引起血管扩张，导致持续性的低血压。同时，还因内毒素损伤血管内皮细胞、中性粒细胞及血小板，致使血液流变学异常，从而加
重微循环淤血。
4．血液流变学的改变休克时的血液流变学异常，在休克期微循环淤血的发生发展中起着非常重要的作用，这是微循环血管前阻力降低、后阻力升高，导致微循环“灌大于流”淤滞状态的最根本原因。在休克期，血流缓慢的微静脉中红细胞、血小板黏附聚集，加上组胺等体液因子使血管通透性增加，血浆外渗，
血液黏度增高，使血流受阻，白细胞在微血管中滚动、贴壁、黏附于内皮细胞上，加大了毛细血管的后阻力，造成微循环血流缓慢，血液泥化、淤滞，甚至血流停止。休克期有许多体液因子（如TNF、IL-I、LTB4、PAF等）能够促进向细胞在微静脉附壁黏着，增加毛细血管后阻力，而血管内皮细胞在TNF-a、IL-I及LPS及氧自由基激活后，可介导白细胞黏附并激活白细胞引起微循环障碍及组织损伤。
（三）微循环失代偿变化的后果
1．自身输液停止由于毛细血管后阻力大于前阻力，血管内流体静压升高，组织液进入毛细血管的缓慢“自身输液”停止，血浆外渗到组织间隙。此外，组胺、激肽、前列腺素、白三烯、某些补体成分(C3a，C4a，C5a)、TNF、PAF、MDF等细胞体液因子的作用引起毛细血管通透性增高和血缅胞聚集，促进了血浆外渗、血液浓缩，加重了微循环淤滞。
2．第三间隙丢失休克时，由于酸性代谢产物、溶酶体水解产物以及儿茶酚胺的作用使组织间胶体的亲水性增加，出现血管外组织间水分被封闭或被隔离的现象，亦称第三间隙丢失，导致功能性细胞外液减少，造成血容量不足和血液浓缩。
3．有效循环血量锐减该期微循环血管床大量开放，血液分隔并淤滞在内脏器官，如肠、肝和肺，造成有效循环血量严重不足，静脉充盈不良，回心血量减少，心输出量和动脉血压进行性下降，组织缺氧日趋严重，形成恶性循环。当平均动脉压50mmHg时，心脑血管失去自身调节，冠状动脉和脑血管灌流不
足，出现心脑功能障碍．甚至衰竭。
三、微循环衰竭期（休克晚期，休克难治期）
休克期即失代偿期持续较长时间以后，休克便进入微循环衰竭期，此时即使采取输血补液及多种抗休克治疗措施，休克状态仍难以纠正，故该期又称为难治期。失代偿期时出现的某些脏器的微循环淤滞更加严重，并且出现细胞、器官的功能障碍。
（一）微循环改变的特征
本期微循环状态的特征是衰竭。表现为微血管的反应性显著下降，并出现弛缓性麻痹扩张，毛细血管内血流停滞，出现不灌不流状态，甚至可有微血栓形成。
（二）微循环哀竭的机制及后果
1．微血管麻痹扩张在休克难治期，即使在输血补液治疗以后，微血管对儿茶酚胺反应性仍然不断下降，出现微循环衰竭。本期血管反应性降低的机制可能与组织细胞酸中毒、一氧化氮(NO)生成增多、ATP敏感性K’通道开放使i衄管平滑肌细胞膜超极化、钙内流减少等因素有关。
2．血液流变学改变加剧
(1)毛细血管无复流：发生无复流现象的原因之一是休克晚期缺氧和酸中毒进一步加重，使微血管对血管活性物质失去反应，另一原因与休克晚期并发DIC形成微血栓有关，微血栓堵塞管腔是毛细血管灌流不易恢复和发生难治性休克的重要原因。
(2)微血管结构和功能受损：严重缺氧、酸中毒、内毒素以及休克时增多的各种细胞体液因子共同作用于微血管，使内皮细胞受损、红细胞聚集、血小板黏附聚集、白细胞贴壁和嵌塞，从而导致管腔狭窄，血管壁通透性增高，血浆大量外渗，血液黏度显著增高、形成血液淤泥而使血流停滞。
(3)DIC形成：休克晚期，血液流变学的改变和凝血系统的激活，可发生DIC，其发生机制主要与下列因素有关：
1)凝血系统的激活：严重缺氧、酸中毒、内毒素等原因使血管内皮细胞广泛损伤，使其下方的胶原暴露，激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统；严重创伤、烧伤和外科手术等常伴有大量的组织破坏，组织因子释放入血启动外源性凝血系统。
2)微循环障碍：休克期微循环淤滞，血流缓慢，血液黏滞性增高，血小板和红细胞易聚集而形成团块，导致DIC形成。
3)高凝状态：机体强烈的应激反应，使血液中的血小板和凝血因子增加，血小板的黏附、聚集性增强，加之休克过程中，由于严重缺血缺氧使肝清除能力降低，内毒素等物质“封闭”了单核一吞噬细胞系统，血液处于高凝状态，有利于DIC的形成。
4)PGI,/IXA2平衡失调，休克时显著增多的TXA2可促进血小板聚集和DIC发生。
四、休克的细胞机制
（一）微循环障碍学说
微循环障碍学说认为细胞代谢障碍是继发于微循环障碍之后发生的，是由于缺氧和酸中毒引起的损伤。
1．休克时细胞膜电位变化发生在低血压之前。
2．细胞功能的恢复可以促进微循环功能的恢复。
3．器官微循环灌流恢复后，器官功能却没有恢复。
4．促进细胞功能恢复的药物，取得了抗休克的疗效。
以上说明休克时细胞损伤可以继发干微循环功能障碍，也可能是原发的，即有休克导致的直接细胞损伤，提出了休克细胞的概念，认为细胞损伤是MODS的基础，休克的认识水平逐步深入到细胞和分子水平。
（二）在休克时微循环功能和细胞代谢功能相互影响和作用
1．供氧不足，糖酵解加强休克时微循环严重障碍，组织低灌注和细胞缺氧，细胞内最早发生的代谢变化是先利用脂肪酸供能转向优先利用葡萄糖供能。由于缺氧，糖氧代谢受阻，使ATP生产显著减少，无氧酵解增强，乳酸生成增多，局部酸中毒可以加重微循环功能障碍。
2．能量不足，钠泵失灵、钠和水内流无氧情况下，糖酵解供能提供的ATP减少，细胞膜上的钠泵运载失灵，因而细胞内Na增多，细胞外K增多，导致细胞水肿和高钾血症。局部酸中毒：缺氧时糖酵解增强，丙酮酸不能氧化转换为乳酸，肝脏也不能充分摄取乳酸转变为葡萄糖，高乳酸血症是局部酸中毒的原
因。由于灌注障碍，代谢产物不能及时清除，也加重局部的酸中毒。
3．细胞的损伤和凋亡、细胞的损伤、细胞膜的变化微电极和电镜观察发现，细胞膜是休克时最早发生损伤的部位，缺氧，ATP减少，高钾，酸中毒及溶酶体的释放，自由基引起膜的脂质过氧化，其他炎症介质和细胞因子都会造成细胞膜的损伤，幽现离子泵功能障碍，水、Na和Ca内流，细胞内水肿，跨膜电位下降。溶酶体的变化：休克时缺血缺氧和酸中毒，引起溶酶体的释放，溶酶体肿胀，有空泡形成。线粒体的变化：休克时线粒体肿胀，致密结构和嵴消失，钙盐沉积，线粒体破坏，线粒体损伤后，造成呼吸链障碍，氧化磷酸化障碍，能力物质进一步减少。细胞的凋亡、休克时炎症反应，毒素、细胞因子，自由基等可直接导致细胞变性，水肿坏死，以及凋亡。
文献摘自刘大为教授主编的临床血流动力学
jerry赞赏
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