个案报道：Nivolumab诱导的血友病A—在NSCLC患者中表现为胃溃疡出血
翻译：李美清审校：张翠英
病例
病史
68岁男患，诊断为转移性肺鳞癌。对PD-1配体的肿瘤比例评分为80％（克隆22C3），卡铂联合S-1治疗后疾病进展，使用nivolumab以3mg/kg，2周1次。评效几乎达到CR并持续治疗。17个月后，患者因黑便和贫血入院。患者既往无血友病A或出血的个人或家族史，服用双氯芬酸钠未服用质子泵抑制剂。
辅助检查
上消化道内镜检查显示胃溃疡出血（图1A）。结合病史诊断非甾体类抗炎药相关溃疡，反复治疗内镜手术未能止血。
凝血试验：APTT为71s（显著延长），VIII（FVIII）水平为3％（参考值，60％至％），FVIII抑制剂水平为15贝塞斯达单位（正常参考，不可检测）。
注：卡铂-S-1治疗前，APTT正常（28s）。
诊断
获得性甲型血友病（AHA）
治疗
口服泼尼松1mg/kg，但仍有持续大出血，导致失血性休克和急性肾前性衰竭。
后给予静脉注射环磷酰胺（15mg/kg）和重组活化因子VII（rFVIIa），出血在1周内停止。
环磷酰胺开始后3周进行随访内镜检查，rFVIIa显示胃溃疡改善（图1B）
获得性甲型血友病（AHA）
概述
AHA是由FVIII自身抗体引起的罕见出血性疾病。皮肤粘膜，软组织或胃肠道出血在AHA中很常见，但这种疾病的罕见性往往会导致诊断和治疗延迟。AHA与自身免疫性疾病、分娩、血液学、实体肿瘤或某些疾病有关。目前发现大约10％的AHA患者患有恶性肿瘤，并且文献中已经记载了几种与FVIII抑制剂的存在相关的NSCLC病例。癌症患者中FVIII抑制剂产生的发病机理尚不清楚，但可能是针对肿瘤和FVIII共有抗原的B细胞介导的自身免疫应答的结果。然而，在目前的情况下，患者对nivolumab实现了持久的反应，连续的放射学评估显示疾病持续消退。因此，肺癌不太可能是该患者的AHA原因。
FVIII自身抗体的产生归因于干扰素等药物。最近还报道了Ipilimumab在黑色素瘤患者中诱发的血友病A。尽管抗PD-1治疗如何调节自身免疫这种血液病的机制尚不清楚，抗PD-1治疗诱导的T细胞广泛活化可能导致自身抗体的产生。因此，目前的AHA病例可能与nivolumab治疗有关。
治疗
去除引发FVIII自身抗体的潜在疾病。
治疗急性出血事件：对于危及生命的出血，目前认为旁路药物（rFVIIa和活化的凝血酶原）复合浓缩物是一线治疗方案。
根除自身抗体：两种最常见的免疫抑制疗法是单独或与环磷酰胺联合使用皮质类固醇。
建议定期监测FVIII水平和抑制剂滴度，直到抑制剂滴度不可测且FVIII活性水平正常化。包括环磷酰胺在内的免疫抑制治疗的中位时间为5至6周后，约60％至80％的患者可达到抗FVIII自身抗体的缓解。
总结
该个案报道是对使用nivolumab治疗的NSCLC患者出现胃溃疡出血AHA的首次详细记录。免疫检查点抑制剂治疗的血液学不良事件较少见，总结见下文表1。随着nivolumab的广泛应用，医生应该意识到这种严重的副作用。
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