创伤病人因使用抗凝药物而使其处理变得复杂，这些药物包括维生素K拮抗剂（VKA），直接口服抗凝药物（DOAC），低分子量肝素（LMWH）。与VKA相比，DOAC具备更有利的风险获益，已成为治疗房颤和静脉血栓栓塞的首选口服药物。DOAC具备更可预测的抗凝作用，其可以固定剂量给药而无需常规监测凝血功能。DOAC则有两类：直接凝血酶抑制剂（DTI，即达比加群）和Xa因子抑制剂（FXa-Is；主要是利伐沙班和阿哌沙班）。
以往关于使用抗凝药物的患者发生创伤相关性出血的逆转治疗策略仍缺乏共识。西部创伤协会（WesternTraumaAssociation，WTA）流程委员会近日发布创伤后早期逆转抗凝的关键决策流程（下图），针对的是正在使用抗凝药且可能需要逆转其抗凝作用的成人创伤患者。由于文献缺乏I类证据，本流程的制定主要基于前瞻性和回顾性队列研究数据及专家意见。需要注意的是，虽然本流程涉及的患者评估和处理安全而合理，但可能有多种因素导致实际执行时偏离其方案。实际上，没有一种流程可以完全取代专家床边的临床判断。本流程专家组鼓励临床医生将此流程作为通用框架，并在此基础上定制和调整流程以更好地适合本地及特定患者情况下的使用。现将流程简要介绍如下。
一、评估损伤或出血程度的判断
对于已知或疑似使用抗凝药的受伤患者，快速评估其损伤严重程度和/或出血程度。初始评估包括基于ATLS的标准查体、化验和可及的影像学检查。依据一定临床表现确定患者是否为严重损伤或严重出血，如是否需要紧急手术或介入，是否需要立即输血，有无休克，重要器官或腔隙如颅内、眼球、脊柱、体腔、四肢等有无出血等。
如果时间允许，实验室检查可能有助于评估某种抗凝药的活性。表1总结了不同口服抗凝药对常规凝血试验的预期作用。
表1.不同口服抗凝药的比较
药物
华法林
达比加群
利伐沙班
阿哌沙班
机制
VKA
DTI
FXa-I
FXa-I
肾脏代谢
无
80–85％
~35％
~25％
峰值效应，h
72-96
1-2
2-4
3-4
半衰期，h
40
12-14
6-13
10-14
PT/INR
↑
↑/-
↑/-
↑/-
aPTT
↑/-
↑
↑/-
↑/-
抗Xa因子水平
-
-
↑*
↑*
检测方法
PT/INR
凝血酶时间*
抗Xa水平
抗Xa水平
逆转药物
4F-PCC
伊达珠单抗
Andexanet或4F-PCC
Andexanet或4F-PCC
图1：创伤后早期逆转抗凝药物流程。ABG，动脉血气分析；ATLSPE，高级创伤生命支持体格检查；BMP，基本代谢组；CBC，全血细胞计数；Coags，凝血组；FEIBA，VIII因子旁路活性抑制剂；FFP，新鲜冷冻血浆；Hgb，血红蛋白；MTP，大量输血方案；NTE，不超过；PO，口服；TBI，创伤性脑损伤；TIC，创伤性凝血病；TXA，氨甲环酸
二、无严重损伤或出血抗凝患者的治疗
对未归为严重损伤或出血的患者应予以密切观察。处理上包括简单的局部止血措施，如缝扎、压迫止血、应用止血敷料等。对持续出血的评估可采取连续的体格检查和实验室检查，以及必要时影像学复查。出现进行性出血，如持续外出血、血红蛋白减少、需要输血、影像学检查显示明显的损伤进展（最明显的是颅脑损伤）时，应考虑使用药物进行逆转。
三、伴有严重损伤或出血抗凝患者的治疗
伴有严重损伤或出血抗凝患者的治疗策略涉及到逆转药物。需要注意的是，这些药物都不是止血药，其发挥的功能是消除或降低抗凝药的抗血栓/抗凝作用，故而应与失血性休克或严重损伤时的标准治疗相结合。以下简要介绍几个主要抗凝药的逆转方法。
1.华法林
华法林是最常用的VKA，它会破坏维生素K代谢，从而降低肝脏合成凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S。VKA抗凝程度使用PT和INR进行衡量。目前没有针对VKA的逆转药物。纠正华法林有关的抗凝作用是通过补充缺乏的凝血因子来完成的。这其中，最安全和最有效的是凝血酶原复合物（PCC）。表2列出了目前主要的几种PCC产品及其所含凝血因子类别和剂量选择。具体使用方面，优先推荐使用4F-PCC，它包含的非活性凝血因子II、VII、IX、X的浓度约为血浆的25倍。对于需要逆转VKA以进行紧急有创操作或外科手术的患者，4F-PCC在实现快速逆转INR和有效止血方面优于新鲜冷冻血浆。可以给予固定剂量U静脉内给药，也可按照25-50U/kg给药（最大剂量不超过U）。
表2.凝血酶原复合物产品
产品
凝血因子成分
剂量
4F-PCC
非活性凝血因子II、VII、IX、X
固定剂量UIV或25-50U/kg，不超过U
3F-PCC
非活性凝血因子II、IX、X（几乎没有VII因子）
30U/gIV+2UFFP
aPCC
非活性凝血因子II、IX、X以及活性凝血因子VII
25U/kg或基于INR（如果已知）：INR5，UIVINR5，UIV
与4F-PCC不同，3F-PCC的VII因子水平很低，并且在使用华法林的患者中，其逆转INR的作用弱于4F-PCC。因而，当没有4F-PCC而使用3F-PCC时，可以额外输注新鲜冷冻血浆以补充VII因子。活化凝血酶原复合物（aPCC）是唯一包含活化VII因子的PCC，其使用可给予固定剂量或基于INR水平进行给药。
如果没有PCC或存在PCC禁忌症时，输注血浆也是有效的替代方法。输注血浆虽然相对便宜且使用广泛，但需要在交叉配血、解冻（新鲜冷冻血浆）和给药方面花费时间。医院具备直接可以使用的解冻血浆以将血浆输注的时间提前。不管血浆类型如何，纠正INR都可能需要较大的血浆输血量，这可能会增加容量超负荷（尤其是老年患者）、过敏反应以及与输血相关急性肺损伤的风险。因此，仅当不具备PCC时才可考虑输注血浆，最初以约10-15mL/kg的血浆剂量给药，并根据临床反应和实验室检查结果进一步给药。
2.达比加群
达比加群是唯一可用于临床的口服类DTI，它通过竞争性结合凝血酶活性位点，阻止凝血酶介导的纤维蛋白原转化。达比加群主要通过肾脏清除，因此是唯一可以通过血液透析清除的DOAC。检测达比加群效应最精确的方法是稀释凝血酶时间，也可以使用TT和PTT进行评估。由于TT对达比加群非常敏感，目前主要用于排除诊断，但PTT不行；也就是说，TT正常可排除达比加群，但PTT正常不能排除达比加群的使用。
达比加群可被依达赛珠单抗所逆转。它是一种人源单克隆抗体片段，与达比加群具有较强的亲和力和特异性，是唯一获FDA批准的达比加群逆转剂，可提供迅速而完全的逆转作用。在一项因达比加群所致出血未控制或需要紧急操作的患者中，静脉注射5g依达赛珠单抗（两次连续给药，每次2.5g），4h内实现逆转抗凝疗效的患者达到98%。
如果无法使用依达赛珠单抗，则可使用PCC或aPCC。PCC和aPCC都不是达比加群的特定逆转剂。相反，它们会增加维生素K依赖性凝血因子水平，并随之增加凝血酶的产生。
3.阿哌沙班和利伐沙班
阿哌沙班和利伐沙班属于FXa-I，可直接抑制Xa因子，从而抑制凝血酶原向凝血酶转化。测定FXa-I抗凝作用的首选方法是抗Xa水平。如果阴性，则可判定不存在临床相关的抗Xa药物水平。尽管FXa-I可使PT和PTT升高，但值正常并不排除临床相关的药物水平。
对于正在使用FXa-I出现危及生命的出血或损伤，建议使用Andexanetalfa或4F-PCC进行逆转。迄今为止，尚未在随机试验中直接比较这些药物。Andexanetalfa是FDA批准的唯一FX-Is逆转剂。Andexanetalfa是一种重组失活蛋白，其结构与内源性Xa因子类似，可竞争性结合并隔绝FXa-I。根据患者FXa-I服用剂量以及最后一次服药剂量和时间（如果知道的话），可采取两种剂量水平：（1）低剂量，以30mg/min的速度输注mg；然后以4mg/min的速度输注mg，最多min；（2）高剂量，以30mg/min的速度输注mg，然后以8mg/min的速度输注mg，持续min。当FXa-I服用剂量和给药时间未知时，建议使用高剂量方案。
4.依诺肝素
低分子量肝素结合抗凝血酶（AT），后者进一步抑制Xa因子活性，并在较小程度上抑制IIa因子活性。与口服FXa-I类似，抗Xa水平为零表示没有临床相关水平的依诺肝素。依诺肝素可被硫酸鱼精蛋白（PS）部分中和。PS的理想剂量取决于最后一次依诺肝素的给药量和给药时间，最大单次剂量为50mg静脉注射。当不知道依诺肝素的给药细节时可以使用默认剂量。该流程中的剂量基于依诺肝素已知给药量和给药时间：在给药前8h内的，以每1mg依诺肝素给予1mgPS；在给药前8h以上的，以每1mg依诺肝素给予0.5mgPS。由于快速给药会引起低血压和类似过敏反应，因此建议缓慢静脉给药，在任何10min间隔时间内以不超过50mg的剂量给予PS。
原文：JournalofTraumaandAcuteCareSurgery.2
Earlyanticoagulantreversalaftertrauma:AWesternTraumaAssociationcriticaldecisionsalgorithm
-THEEND-编译：蒋守银来源：国家创伤区域医疗中心(建设单位：浙江大医院)
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