基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与早

作者：原娇娇杨晓玲袁琪茜李敏陈宇董晨明

中华危重病急救医学,,32(01):56-61.

脓毒症和脓毒性休克是导致急危重症患者最终死亡的主要原因，因其发病率高、病死率高、重症监护病房（ICU）住院时间长、医疗费用巨大且并发症多，已成为重症医学领域谈虎色变的"隐形杀手"，也是目前亟待解决的一项重要临床问题[1]。脓毒症及脓毒性休克的定义和诊断标准为临床研究提供了参考依据，而早期识别和治疗也至关重要[2]。关于脓毒性休克的治疗原则除抗感染外，其治疗核心是积极的血流动力学支持，主要包括静脉液体输注、血管活性药物应用、红细胞输注，其中静脉液体复苏是治疗的基石。Rivers等[3]发表了一项纳入例脓毒症患者的单中心随机对照试验（RCT），结果显示，早期目标导向治疗（EGDT）组患者28d病死率为33.3％，明显低于标准治疗对照组的49.2％（P＝0.01），因此EGDT很快就被视为全世界的液体复苏标准手段。Zhang等[4]研究也表明，与标准治疗相比，EGDT可使脓毒症患者病死率降低16％。在脓毒性休克的早期阶段施行EGDT具有显著的近远期益处，这些益处源于早期识别心血管塌陷高风险患者并早期治疗干预，以恢复氧供需之间的平衡[5]。

越来越多的证据表明，重症超声引导下液体复苏能够改善重症患者的预后[6]，并被写入了年《重症血流动力学治疗——北京共识》[7]。目前对重症超声应用于容量管理的认识主要体现在对腔静脉、心肺相互关系、超声动态指标以及容量反应性与心功能关系的认识[8]。此外，重症超声还具有无创、床旁、即时、可视、连续、动态、准确、可重复、流程化、规范化的特点。容量反应性和心脏功能障碍（常见于脓毒性休克患者）均可用超声快速识别，同时超声引导下静脉输液的使用已被证明可以改善腹部、整形外科和心脏围手术期患者的预后，同时可以缩短休克时间[9]。本次系统评价通过合并获取的证据来探讨超声引导下液体复苏和EGDT对脓毒性休克患者预后的影响，并比较两种方式用于早期复苏的效果。

1.1　文献检索：

检索万方数据、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普数据库（VIP）等中文数据库及美国国立医学图书馆PubMed数据库、荷兰医学文摘Embase数据库、Cochrane图书馆数据库和科学网（WebofScience）等英文数据库。检索方式为：主题词+自由词；中文主题词为脓毒症、容量复苏、重症超声、目标导向治疗、随机对照试验；英文主题词为sepsis、ultrasound-guidedvolumerecovery、earlygoaldirectedtherapy、fluidresuscitation、randomizedcontrolledtrial。检索时间为建库至年8月。语言、国家、地域不限。

1.2　纳入标准：

研究类型为RCT；研究内容为比较超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果；研究对象为符合脓毒症诊断标准（疑似或确诊）、年龄≥18岁且存在难治性低血压或灌注不足证据的患者。

1.3　排除标准：

资料不全、信件、问卷访问、系统评价、回顾性研究、重复文献、内容无关文献或同一人发表的相似文献。

1.4　数据提取及质量评价：

采用两人独立评阅、交叉核对的方式进行资料提取及质量评价，如意见不同，经双方讨论或者请第3位研究人员共同决定。收集资料包括：第一作者、国家、研究类型、研究时间、研究对象、病例数以及研究对象的一般资料、静脉液体管理、药物干预、液体复苏参考指标和观察指标等临床资料。若信息不完整则联系作者获得，尽量降低文献的发表偏倚。采用Cochrane协作网推荐的方法，根据随机分配方法、分配方案的隐藏、盲法、结局资料不完整、选择性报告结局以及其他偏倚来源分为A、B、C3级，以评价纳入文献质量。

1.5　统计学处理：

用Excel表格收集纳入文献相关资料，计量资料以中位数（M）或中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，计数资料以频数或百分比表示。

2.1　文献筛选及质量评价结果（图1）：

图1

基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果的系统评价文献筛选流程

共检索到篇已发表文献以及2项临床试验注册网站上的英文RCT，最终纳入2项英文RCT研究[9,10]，共例患者。纳入的2项RCT中，一项为B级证据[9]，另一项为C级证据[10]。

2.2　纳入文献基本特征：

纳入的2项研究中，一项来自美国犹太州[9]，一项来自埃及[10]；研究类型均为单中心前瞻性RCT；研究对象均为ICU患者。由于2项RCT中超声组分别以下腔静脉塌陷指数（VCCI）和超声评分作为液体复苏参考指标，存在临床异质性，故无法合并，因此仅进行系统评价，不进行Meta分析。2项研究基本特征相似（表1）。

表1

基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果的系统评价纳入文献基本特征

2.3　纳入文献分析

2.3.1　研究方法：

2项RCT均比较了超声引导下液体复苏方案与EGDT治疗方案对脓毒性休克患者预后的影响，并尝试分析液体复苏终点。

2.3.2　研究结果（表2）：

表2

基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果的系统评价纳入文献主要研究结果

2项研究均表明，超声组与EGDT组患者性别、年龄、机械通气时间、ICU住院时间、28d病死率以及急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）等方面比较差异均无统计学意义（均P0.05）。2项RCT均提及肺部感染可能是两组脓毒性休克患者最常见的感染部位及原因。

2.3.2.1　补液情况：

Lanspa等[9]研究显示，超声组24h液体平衡量为mL，与EGDT组的mL差异无统计学意义（P＝0.63）；Ismail等[10]研究则显示，超声组24h液体平衡量为mL，明显低于EGDT组的mL（P0.01），而两组复苏后中心静脉压（CVP）差异无统计学意义（P＝0.05）。

2.3.2.2　Lanspa等[9]其他结果：

超声组与EGDT组多巴酚丁胺用量、入组时血乳酸（Lac）比较差异均无统计学意义（均P0.05）。

2.3.2.3　Ismail等[10]其他结果：

超声组7d病死率为15.0%，明显低于EGDT组的35.0%（P＝0.）；胸部正位片显示超声组肺水肿发生率为15.0%，明显低于EGDT组的37.5%（P＝0.）；超声组氧合指数（PaO2/FiO2）为.5mmHg（1mmHg＝0.kPa），明显高于EGDT组的.0mmHg（P0.05），提示超声引导下的液体复苏可以更好地改善氧合。

2.4　系统评价

2.4.1　方法学评价（图2）：

图2

基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果的系统评价纳入文献研究流程

2项RCT中，EGDT组均放置中心静脉导管、动脉导管，使用中心静脉导管评估CVP和中心静脉血氧饱和度（ScvO2），使用动脉导管评估平均动脉压（MAP），CVP、MAP、ScvO2分别为判定是否需要容量复苏、血管活性药物、输注红细胞以及多巴酚丁胺的参考指标。超声组也给予中心静脉置管、动脉置管等标准干预措施，但是否继续补液则均在超声引导下完成，超声对患者没有已知风险，并且是非侵入性的，唯一的风险是误诊。不同的是：首先，Lanspa等[9]增加了乳酸清除率（LCR）与ScvO2共同作为参考指标用于判定是否需要多巴酚丁胺干预。其次，Lanspa等[9]研究中超声组不监测CVP，取而代之的是下腔静脉直径和VCCI作为参考指标指导补液；Ismail等[10]则以超声评分作为指导液体复苏的参考指标。再次，每次评估后，Lanspa等[9]和Ismail等[10]分别以1L、30mL/kg作为液体复苏量。最后，2项RCT研究中的多巴酚丁胺首剂量分别为5μg·kg-1·min-1（最大剂量不超过15μg·kg-1·min-1）[9]、2.5μg·kg-1·min-1（最大剂量不超过20μg·kg-1·min-1）[10]。

2.4.2　偏倚风险评价（图3）：

图3

基于脓毒性休克患者超声引导下液体复苏与EGDT复苏效果的系统评价纳入文献风险偏倚

对于研究结论的真实性，用偏倚风险来评估似乎比方法学质量或报告质量更为准确。Cochrane系统综述手册将干预性研究中常见的偏倚分为5类，即选择偏倚、实施偏倚、随访偏倚、测量偏倚、报告偏倚[11]。文献偏倚风险的评价应该由至少２名研究者采用统一的标准独立进行，当意见不一致时可引入第３位研究者讨论确定。根据以上标准发现，Lanspa等[9]的研究主要存在测量偏倚，为非盲试验；Ismail等[10]的研究主要存在选择偏倚，只叙述随机，未涉及随机方法，未叙述分配隐藏的方案。

2.4.3　证据质量评价：

根据GRADE证据质量分级系统对结局指标的证据质量进行评价[12]。RCT被设定为最高等级证据，根据GRADE证据中5个降级条件和3个升级条件评估证据质量等级，提示纳入的2项RCT证据质量等级均为中级。说明本次系统评价结果仍需大规模多中心RCT进一步证实。

2.4.4　局限性：

①Lanspa等[9]研究：未采用盲法；样本量小，不足以监测临床终点变化；乳酸清除速度快，不易观察到这一指标的变化。②Ismail等[10]研究：难以区分不同类型B线（纤维化的或水样的）；样本量小；使用超声评估肺水肿时未进行量化。

3.1　时间、容量方面：

早期有效的液体复苏对于改善脓毒症引起的组织低灌注或脓毒性休克至关重要。指南建议，确认患者存在脓毒症和（或）伴有低血压和Lac升高即脓毒性休克后应立即开始液体复苏，复苏尽量在3h内完成，且复苏早期至少静脉输注30mL/kg晶体液[13]。虽然早期复苏时30mL/kg的补液量缺乏数据支持，但有相关观察性研究数据支持将30mL/kg作为复苏早期的常规剂量；而在脓毒症亚组分析中，胶体液与晶体液相比没有表现出任何明显的优势，考虑白蛋白的费用较高，强烈支持在脓毒性休克患者的最初复苏阶段使用晶体液[14]。

3.2　液体平衡方面：

有证据表明，在ICU治疗期间给予持续的液体正平衡对患者来说是有害的[15]。除了最初的复苏，在静脉液体管理中也需要仔细并反复评估患者是否存在容量反应性，遵循"通过容量反应性来确定治疗利弊关系"的液体管理原则，从而避免快速输注大量液体。因此，就Lanspa等[9]研究中补充1L晶体液而言，复苏容量不足，脓毒性休克患者预后可能无明显改善。

3.3　容量反应性方面：

有研究表明，CVP、MAP等静态指标与容量反应性不相关[16]。另一项研究表明，超声B线联合血管外肺水（EVLW）对判断容量反应性具有较高的敏感度与特异度，可用于指导液体复苏[17]。Brown等[18]比较了热稀释法测量EVLW与胸部X线评分发现，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）患者以肺水肿为特征，EVLW可预测ALI/ARDS患者病死率。随着超声应用范围以及相关专业知识的增加，用超声评估EVLW在临床实践中将至关重要。

3.4　EGDT的优劣势：

尽管有研究表明EGDT可使脓毒症患者生存获益[19]，但EGDT在患者治疗中的作用仍备受争议。近年来，几项大型RCT研究均表明，与常规治疗相比，EGDT并没有降低重症患者的病死率，其60d、90d、1年病死率与常规治疗组比较差异均无统计学意义[6,20,21]。一项纳入英国56家医院脓毒性休克患者的RCT研究结果显示，即使添加了连续的ScvO2监测和严格的治疗策略，也并未改善EGDT的结果[21]。但上述研究的指标均为远期病死率，未提及近期病死率。由于EGDT强调及时性，是否适用于ICU住院患者还存在较大的争议；此外，这种方法需要侵入性血流动力学监测，因此限制了其在ICU的广泛应用[19]。

3.5　超声的优劣势：

超声具有无创、床旁、即时、可视、连续、动态、准确、可重复、流程化、规范化的特点，可快速识别容量反应性和心脏功能障碍（常见于脓毒性休克患者），对于治疗脓毒性休克来说是一项重要的辅助手段。但超声要求检查者接受过专业培训且具备扎实的知识储备，结果均由检查者凭经验判断，存在误诊的风险。有研究表明，更为保守的静脉液体管理及早期使用去甲肾上腺素可能使脓毒性休克患者的预后进一步改善[22]。

3.6　容量复苏终点方面：

Lanspa等[9]以VCCI作为液体复苏参考指标，却未叙述复苏终点相关内容；Ismail等[10]研究提示，超声评分10分最能代表液体复苏终点。目前将超声评分作为脓毒性休克患者液体复苏终点的研究鲜见报道，仍需进一步探讨。

3.7　局限性：

由于重症超声最近几年才开始应用于ICU，关于超声引导下液体复苏的文献有限，纳入的2项RCT样本量较小，且为单中心，故仍需更大规模的多中心RCT研究进一步证实上述结论。另外，纳入的2项RCT一项来自美国，另一项来自埃及，由于地域因素，可能存在偏倚风险。此外，2项RCT对于纠正脓毒性休克所需时间、LCR数值、研究对象是否符合脓毒症3.0标准、是否使用抗菌药物均未描述，且液体复苏的补液量不同、参考指标不同等，仍需开展相关研究进一步明确。

综上所述，与侵入性EGDT相比，使用超声引导下液体复苏方案可降低脓毒性休克患者7d病死率，使患者接受更少的静脉输液；同时由于超声易于评估脓毒性休克患者的容量反应性与心功能，可避免更多肺水肿的发生。但超声并不能降低患者28d病死率，也不能缩短机械通气时间以及ICU住院时间。重症超声可能为脓毒性休克患者带来更多的临床获益，但仍需大型前瞻性临床研究进一步证实。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

（参考文献略）

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