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脓毒症休克液体管理的原则和监测-4个D和4期
MalbrainMLN,VanRegenmortelN,SaugelB,etal.Principlesoffluidmanagementandstewardshipinsepticshock:itistimetoconsiderthefourD’sandthefourphasesoffluidtherapy[J].AnnIntensiveCare,,8(1):66.
背景
对于脓毒症休克，应用液体维持血流动力学稳定仍是一个治疗的挑战，因为关于液体的种类、剂量和时机仍有很多疑问。
静脉补液像给药一样，需要考虑不同液体的适应证和禁忌证。
在有明显适应证时，应该补液；当有液体过多风险时，应该考虑风险。
这里讨论液体治疗的4个D（drug,duration,dosingandde-escalation，即种类、持续时间、剂量，和降阶梯）。
同时，也讨论最新的脓毒症治疗时机的4个不同阶段（resuscitation,optimization,stabilizationandevacuation，即复苏、优化、稳定，和排出）。
像用药一样，应该考虑液体的监测。
液体超负荷的风险
治疗脓毒症休克不可避免导致盐和水超负荷。
由于恢复血管内容量，增加CO，提高氧输送，改善氧合，需要进行液体复苏。
脓毒症相关的毛细血管漏。导致了大量液体渗出血管外，尽管组织水肿，由于中心的相对低容量，需要进一步给予液体。
液体超负荷的定义
液体的累积平衡量初一患者的基础体重，如果超过10%，定义为液体超负荷。液体超负荷的患者预后差。
液体给予可以导致恶性循环，组织水肿，器官功能不全，继而加重组织水肿（图1）。
图2显示液体超负荷对不同终末器官的潜在有害结果，增加患者的并发症发生率和病死率。
因此，液体治疗是一个双刃剑。
目前脓毒症休克的治疗是尽全力降低累积液体量。
液体也是药物，水肿即提示药物过量。
根据液体的临床特性、适应证和禁忌证，选择液体的类型、剂量、给予时机，和移除时机。
对于脓毒症休克的合理液体策略不是仅仅一个策略，而是根据不同的治疗阶段进行选择。
液体治疗的4个D
包括drug,duration,dosingandde-escalation，即种类、持续时间、剂量，和降阶梯（表1）。
许多临床医师根据4个D开出抗菌药物处方。
Drug（药物，即液体种类）
考虑液体的不同种类，如晶体或胶体，合成或血液提取，平衡液或非平衡液，静脉或口服。
液体的渗透压、张力、pH、电解质组分和代谢活性物质（乳酸、乙酸、苹果酸等）是同样重要的。
给予液体的4个适应证是：复苏（resuscitation）、维持（maintenance）、置换（replacement）和营养（nutrition），或各种组合。
复苏液
在绝对或相对低容量时，给予复苏液纠正血管内容量缺陷。
理论上，晶体和胶体的选择应该考虑修正的Starling方程，以及血管内液体交换的糖萼模型（glycocalyxmodel）。
当毛细血管压力（跨内皮压力差）很低的时候，如低容量或脓毒症特别是脓毒症休克时，或低血压（麻醉诱导后）时，白蛋白或血浆不优于晶体液，因为它们均在血管内。
但是，糖萼层很脆弱，外科创伤相关的全身炎症或脓毒症时，或快速补液尤其是生理盐水时，容易被破坏。
这种情况下，跨毛细血管流量（白蛋白漏和组织水肿的风险）增加，容易进展为全身通透性增加综合征（globalincreasedpermeabilitysyndrome，GIPS）。
全身通透性增加综合征
一些患者没有自动跨过流动期，维持全身通透性增加综合征，以及持续的液体积聚。因此，全身通透性增加综合征的定义是液体超负荷，联合新出现的器官衰竭。也成为休克的第三次打击。
羟乙基淀粉因为潜在的风险，在脓毒症休克或烧伤合并急性或慢性肾损伤时，或在对液体无反应（6h以内）的少尿时是禁忌的。
在其他情况下，如术后、创伤和失血性休克时，淀粉仍可以用作复苏液，尽管可能有争议。
最近，欧盟暂停了羟乙基淀粉的销售。
脓毒症休克分期
脓毒症休克始于退潮期（ebbphase），是指高动力休克，同时因为血管扩张、毛细血管通透性增加，导致的全身血管阻力下降，以及绝对或相对的血管内低容量。
SSC指南建议在最初3h给予30ml/kg的静脉液体作为此期的可能救命措施，尽管目前还没有RCT支持这个建议。
然后是流动期（flowphase），是指在最初稳定后，患者会自动移除过多的液体。
一个典型的例子是患者从AKI多尿期恢复后进入多尿期。
在这个休克后期，代谢更新增加，内源性免疫系统活化，出现肝的急性期反应。
这种高代谢状态的特征是氧消耗和能力消耗增加。
合并低蛋白血症的患者应用白蛋白复苏是合理的。
葡萄糖不应该作为复苏液。
令人惊讶的是，对于阴离子间隙下降导致的代谢性酸中毒，与含5mmol/L钾的平衡液（乳酸林格）相比，尽管生理盐水不含钾，也导致肾功能受损患者的血钾升高。
生理盐水作为复苏液，不应大量使用，因为导致高钠高氯代谢性酸中毒、AKI和死亡的风险增加。
应用平衡液可能避免这些并发症。
最近研究发现的液体相关氯超载/高氯血症的预后差，可能是因为对肾功能的影响。
最近在志愿者的研究中发现，医源性氯超载的减少可以降低AKI的发生率。
但是，SALT研究发现两种液体没有显著差异。
最近的SPLIT研究也发现生理盐水和平衡液之间没有显著差异。
SALT的研究者发表了SMART研究，共例患者，结果发现与生理盐水相比，应用平衡液后死亡率，RRT率或肾功能不全率下降。
在同一研究所，对于非危重患者，平衡液组的非住院时间低于生理盐水组。与SMART研究一样，衡液液组死亡率，RRT率或肾功能不全率下降。
根据患者的情况，晶体液和胶体液的静脉输注即时半衰期（context-sensitivehalf-time）有变化（图3）。
实际上，在休克、低血压、镇静或全麻时，只要输注晶体液或胶体液，或有相同的血管扩张效应，它们的分布、清除或排泄都会延缓。
这可能解释为什么晶体液具有更好的短期血浆容量效应。
晶体液的血浆容量扩张效应是50%-80%，当动脉压下降后可以达到%。
在手术时清除很慢，在健康的志愿者仅有10%。
当发生出血时，毛细血管再充盈进一步减少了晶体液的需要。
这4个因素（分布-清除-输注-毛细血管再充盈）限制了手术时大量晶体液的需要。
维持液
维持液主要用于维持患者每日的水、葡萄糖和电解质基础需要。
包括水25-30ml/kg，钾1mmol/kg/d，钠1-1.5mmol/kg/d，葡萄糖1.4-1.6g/kg，以避免饥饿性酮症。
关于维持液应用等张还是低张是有争议的。
儿童的资料发现低张液有低钠血症和神经并发症的风险。
成人的资料少，提示与低张液相比，应用等张液导致更多的液体正平衡。
最近的志愿者研究发现，与低张液相比，等张液导致尿量少，醛固酮浓度低。
尽管低张液的钾和钠含量少，却不导致低钾血症或低钠血症。
置换液
置换液用于口服不能补偿的液体缺乏。
关于置换液的资料也很少。
几个指南建议尽可能补充接近丢失液体的量和成分。
NICE指南中有关于不同体液的组分。
置换液通常是等张平衡液。
营养液
常常忽视的是静脉补液导致液体超负荷。
因此，需要像抗菌药物一样进行液体疗法：药物类型（应用的类型）、剂量（热卡和蛋白）、疗程（何时应用以及持续时间）和降阶梯（停止肠内或肠外营养）。
组合液体
几种液体的组合是合理的。
如创伤给予血制品和晶体液，术后低容量早期给予晶体液，脓毒症晚期给与白蛋白。维持液给予肠内+肠外等。
疗程
液体给予耽搁时间越长，微循环低血压以及缺血再灌注损伤越多见。
Murphy等比较了早期足量对比早期保守，晚期保守和晚期开放补液，发现早期足量和晚期保守疗法预后最好（图4）。
研究也发现晚期保守治疗比早期足量治疗更重要。
剂量
帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）说：Allthingsarepoison,andnothingiswithoutpoison;onlythedosepermitssomethingnottobepoisonous.所有药物都是有毒的，没有无毒的。只有允许的剂量是无毒的。
像药物一样，液体的剂量使液体有毒。
如选择药物一样，根据静脉补液的药代学和药动学才能选择正确的剂量（表1）。
静脉补液的药代学依赖于分布容量、渗透压、张力、肿胀和肾功能。
最终，半衰期依赖于液体的类型、患者的一般情况等（表2）。
给予1L液体后，1h后留在血管内的葡萄糖为10%，等张晶体液为25%-30%，胶体液为%。
对于液体的药动学，Frank–Starling曲线关于心输出量（CO）和心脏前负荷的关系相当于药物的剂量效应。
CO的反应和输液导致的前负荷增加不是恒定的。
药物学方面。有效剂量50（Theeffectivedose50，ED50）是指药物在50%患者中产生效果的剂量，而致死量50（lethaldose50，LD50）是指导致50%死亡的剂量。
而对于液体也有ED50和LD50，但是影响因素很多。
在休克早期，液体反应性是恒定的。
在初期液体给予之后，仅50%的循环衰竭患者对CO增加有反应。
液体反应性
液体反应性是指患者在接受液体后，SV和/或CO或相应的指标显著增加。
一般应用15%作为阈值。
许多研究发现，液体反应性是正常的生理反应，但是在ICU中仅50%接受液体试验的患者具有液体反应性。
药动学方面也要考虑液体的不良反应。
毛细血管屏障的破坏导致整体通透性增加综合征（GIPS）。
这种药动学对于ARDS非常重要，因为一定量的液体对于肺功能的影响主要在于肺血管通透性。
即使2L生理盐水也可能导致严重ARDS患者严重的呼吸恶化。
降阶梯
如上所述，液体治疗的最后一步是当不需要时，考虑减少或停止复苏液体。
像抗菌药物一样（表1），液体治疗的疗程尽可能越短越好，当休克纠正后容量就应该减少。
但是，很多临床医师指导如何开始，但是不知道何时停止液体复苏，因此增加了液体超负荷的风险。
液体治疗的4期
不仅液体的特征重要，液体给予的策略同样重要。
最近，有学者提出了脓毒症休克的三次打击甚至四次打击模型，以试图回答4个基本问题。
原因在于液体治疗的4个动态期：复苏期、优化期、稳定期，和排出期（表3和图5）。
下面4个问题是：何时开始静脉输液？何时停止静脉输液？何时开始降阶梯或主动液体排出？何时停止降阶梯？
第一期：复苏期
第一次打击后，患者进入休克的退潮期。
这种严重循环休克可在数分钟内出现，特征是血管扩张，导致MAP下降和微循环受损（表3）。
可以伴高心排（脓毒症、烧伤、严重急性胰腺炎、肝硬化、烟酸缺乏等高动力型循环休克）或低心排（伴低容量的脓毒症休克、或脓毒症相关心肌病）。
在此期，开始治疗的3-6h，液体复苏根据早期、足量、目标靶向的液体治疗策略（EGDT）原则。
超过例患者发现EGDT可以显著降低脓毒症病死率。因此成为了脓毒症的标准治疗。
最近的3项研究（ProCESS、ARISE和ProMSe）报道，EGDT不改善脓毒症病死率。
最近的研究发现对于危重的脓毒症患者，EGDT可能有害（KalilAC,JohnsonDW,LiscoSJ,SunJ.Earlygoal-directedtherapyforsepsis:anovelsolutionfordiscordantsurvivalout
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