当前位置： 失血性休克 > 失血性休克指南 > 参附注射液急重症临床应用专家共识
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中国医师协会急诊医师分会，医院学会休克与脓毒症专业委员会
参附注射液是由红参、附片提取制成的中药注射剂，年获得上市许可，应用于临床已经有0余年历史，临床上被广泛用于休克、心肺复苏、心力衰竭等急危重症，列为《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》甲类品种。上市后再评价研究表明，参附注射液安全性高，并且具有良好的卫生经济学效益。因此，参附注射液被《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》、《心肺复苏与中西医结合急救指南》、《急性心肌梗死中医临床诊疗指南》、《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》等多个国内指南和共识推荐，是临床治疗急危重症必备的中成药。为了促进参附注射液在临床上的合理使用，并运用新的循证医学证据来指导临床用药，中国医师协会急诊医师分会和医院学会休克与脓毒症专业委员会组织多位有相关经验的临床专家，对参附注射液在急重症临床应用的循证医学证据进行广泛的讨论，共同起草和制定了《参附注射液急重症临床应用专家共识》（以下简称《共识》），以供临床医师、药师在临床工作中参考。
《共识》的数据来源包括：1.SciFinder及PubMed中截止至年5月参附注射液的相关文献。2.中文数据库中截止至年5月参附注射液的相关文献。.专家的个人经验及意见。相应证据及推荐等级见表1。
参附注射液的基本介绍°方解
参附注射液源于传统中药参附汤，最早见于宋代严用和的《济生方》，由红参、附片组成。方中人参性甘、微苦，平，归脾、肺、心经，大补元气，复脉固脱，用于体虚欲脱，肢冷脉微，久病虚羸等，重用以固后天。附子性辛、甘，大热，归心、肾、脾经，回阳救逆，补火助阳，用于亡阳虚脱，肢冷脉微等，以补先天，又可助人参补气之功。二药相伍，上温心阳，下补命火，中助脾土，力专效宏，作用迅速。《删补名医方论》记载：补后天之气无如人参，补先天之气无如附子，此参附汤之所由立也。二药相须，用之得当，则能瞬息化气于乌有之乡，顷刻生阳于命门之内，方之最神捷者也。临床上主要用于阳气暴脱的厥脱症（感染性、失血性、失液性休克等）；也可用于阳虚（气虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹症等。
°有效成分及非临床药动学研究
参附注射液是由红参、附片经现代制药工艺提取制成的淡黄色或淡黄棕色的澄明液体。中国药科大学李萍团队通过核磁共振（NMR）、高效液相色谱-飞行时间质谱（HPLC-TOF-MS）等方法，明晰了参附注射液95.8%的主要成分群，主要是人参皂苷、生物碱、糖类、无机盐、氨基酸。北京中医药大学和军事医学科学院团队进一步对参附注射液中的2种生物碱、19种人参皂苷进行定性分析，11种生物碱和16种人参皂苷进行定量分析，人参皂苷总含量~μg/mL，人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rc是主要成分；生物碱总含量2~12μg/mL，其中苯甲酰新乌头碱（BMA）/附子灵（FN）等含量较高。
中南大学药学院开展了参附注射液主要成分Rg1、Rb1、Rc、BMA、FN在Beagle犬体内的药动学研究，研究给药剂量与指标成分暴露量之间的关系。参附注射液单次给药后，主要成分Rg1、Rb1、Rc、BMA、FN2~8mL/kg（50~mL/kg临床剂量），体内过程符合线性动力学特征，给药剂量与体内暴露量呈线性关系。多次给药后，五种成分的消除规律与单次给药无显著改变，表明多次给药不影响药物体内代谢。BMA、FN、Rg1在连续给药5天后能达到稳态、无体内蓄积；Rb1、Rc连续给药后在体内将出现（依药动学规律）“合理蓄积”。
°急性毒性、长期毒性及制剂安全性
1急性毒性
参附注射液以20、40、80mL原液/（kg·d）的剂量单次或24小时内分2次静脉注射给予SD大鼠，未见毒性反应；以50mL原液/kg的剂量单次静脉滴注给予Beagle犬，可引起犬一过性类过敏症状，推测与辅料中所含的吐温-80有关。除此之外，各组Beagle犬未见其他显著毒性。
2长期毒性
参附注射液以5、10、20mL原液/kg（分别相当于临床最大用药剂量的、6、12倍）的剂量连续1个月经尾静脉注射给予SD大鼠，大鼠一般状况良好，体重、血液学、血液生化、大体解剖及组织病理学检查等各项指标均未见显著异常。
制剂安全性
参附注射液（1.67及.4mL原液/kg剂量）豚鼠主动和被动过敏试验均为阴性。日本大耳白兔耳缘静脉单次、多次注射参附注射液对兔耳缘静脉血管未见显著刺激性，家兔单次、多次肌肉注射参附注射液对兔股四头肌无显著刺激性；参附注射液原液对兔红细胞无溶血和凝聚作用。
°作用机制
1改善体循环
参附注射液通过调节心室重构后的TGF-β/Smads信号转导通路，降低Smad2和Smad蛋白表达的同时增加Smad7的表达，改善心室结构和功能，减少心肌纤维化，降低血清脑尿钠肽（BNP）水平，保护心肌细胞，同时减轻心肺复苏后心肌β-肾上腺素受体转导系统损伤而改善心功能。参附注射液能增加心肌收缩力，显著增加血管灌流量，提高平均动脉压，提高心排量、左室射血分数，改善大循环。
2改善微循环
参附注射液能够增加全身毛细血管网开放数量、微动脉管径和血流速度；增加微血管流动指数，增加灌注血管密度，增加灌注血管的比例，改善小微血管和大微血管中的微循环血流量，同时可以提高氧输送、氧耗、氧摄取率，改善组织氧代谢，降低血乳酸。
保护脏器细胞
参附注射液能够提高缺血再灌注心肌组织中磷酸腺苷AMP、二磷酸腺苷ADP、三磷酸腺苷ATP水平，降低MDA水平，提高SOD活性，减少细胞游离钙浓度，防止钙超载，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物产生。通过PIK/Akt通路激活心肌eNOS而发挥心肌保护作用；提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性而改善心肌能量代谢；通过调节Bcl-2/Bax，抑制半胱氨酸-天门冬氨酸酶Caspase-活性而抑制缺氧/复氧诱导的心肌凋亡；通过抑制TNF-α、IL-6、IL-8等炎性细胞因子的过度产生而减轻炎症反应对细胞的伤害，改善线粒体超微结构从而发挥抗损伤作用。对于缺血再灌注引起的其他脏器（脑、肺、肝）损伤也有很好的保护作用。
4增强细胞免疫
能增加外周血中的CD4+和CD8+T细胞数量以及在单核细胞中上调HLA-DR表达，增强细胞免疫。
参附注射液的临床应用°改善心功能
1心衰
一项包含了97个随机对照研究涉及个心衰患者（92个实验为慢性心衰的患者，5个实验为急性心衰的患者）的Meta分析显示，加用参附注射液（参附组）可显著改善患者的心率、血压和SV、CO、CI、E/A以及LVEF，并且NT-proBNP的表达量显著低于对照组。此外，参附组还可以增加6分钟步行距离，降低病死率，治疗平均有效率较对照组提高17%（基于NYHA临床状态分级和Killip的分级标准）。在消除病因、扩张血管等常规治疗基础上加用参附注射液，发现参附组TIMP-1水平显著高于对照组，MMP-水平显著低于对照组（P0.05）。MMP-在心衰患者心室重构中有重要作用，TIMP-1是延缓心室重构的重要因素，提示参附注射液可能会影响TIMP-1、MMP-的表达，进而抑制或延缓心室重构过程，这对心衰患者的远期预后是有益的，但其具体的作用机制还需要进一步来证实。一项随机对照试验在常规治疗的基础上加用参附注射液稀释后静脉滴注，结果发现，参附组除了改善CO的程度优于对照组(P0.05)之外，治疗后外周血CD+4细胞数量较治疗前显著升高(P0.01)。说明参附注射液能显著改善心脏收缩功能，且能显著增加外周血CD4+细胞数量，促进骨髓干细胞动员，这可能是其改善心功能的机制之一。另有随机对照试验显示，在常规内科治疗基础上加用参附注射液mL稀释静脉滴注治疗，观察组治疗后的NYHA心功能分级Ⅳ级所占比例显著低于对照组(P0.05)。
心衰在中医中属于阳气虚脱证范畴，临床表现为心悸喘促，不能平卧，甚则张口抬肩，烦躁不安，面色青灰，四肢厥冷，昏厥谵妄，舌质紫暗，脉沉细微绝，用参附注射液以回阳救逆，益气固脱。《急性心肌梗死中医临床诊疗指南（）》推荐参附注射液用于急性心衰的治疗，推荐强度：强。《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》推荐心衰急性加重的患者可选用参附注射液。
2心源性休克
随机对照研究显示，在内科常规治疗基础上加用参附注射液治疗心源性休克患者，参附组治疗后心率为(90±17)次/min，显著低于对照组(±19)次/min(P0.05)，血压为(.0±17./69.0±11.)mmHg，显著高于对照组（79.5±9.8/61.5±.8）mmHg(P0.
05)，且参附组治疗后收缩末期容积、舒张末期容积和射血分数显著优于对照组(P0.05)。参附注射液联合基础治疗在病死率、有效率、2h后心率、2h后及2周后收缩压、舒张压及射血分数方面都优于基础治疗组。应用参附注射液联合主动脉内球囊反搏（IABP）治疗心源性休克，能显著改善休克症状，加快血流动力学达到稳定时间，缩短ICU住院时间，降低住院期间病死率，减少心源性休克患者对主动脉内球囊泵的依赖及病程。
心源性休克在中医中属于阳脱证范畴，表现为神志淡漠，心慌气促，声短息微，四肢厥冷伴大汗淋漓，舌淡，脉微欲绝或不能触及，用参附注射液以回阳救逆。《急性心肌梗死中医临床诊疗指南（）》推荐参附注射液用于心源性休克治疗，在常规抗休克治疗的基础上加用参附注射液可以进一步提高治疗有效率，提高血压，控制心率，增强心脏功能。推荐强度：强。
其他
有研究显示，参附注射液对肺心病、心脏术后、急性心肌梗死、透析性低血压等患者的心功能有显著改善作用。一项包含16个RCT和1个临床对照试验总计例患者的Meta分析结果显示，与常规治疗相比，联用参附注射液能显著改善冠心病患者心电图缺血性ST-T改变，减轻心绞痛症状，并且具有良好的安全性。一项包含18个RCT研究共计例患者的Meta分析显示，参附注射液在心脏手术中心肌保护作用效果显著，显著改善心脏自动复跳率、术后1～2h血肌钙蛋白(cTnI)、术后拔除气管插管时间。相比常规治疗，联用参附注射液治疗透析低血压能够显著提高SBP，减少低血压发生率，治疗有效率总体提高0%。急性冠脉综合征在中医上属于心阳不振证，表现为胸闷或心痛较著，气短，心悸、怔忡，自汗，动则更甚，神倦怯寒，面色恍白，四肢欠温或肿胀，舌质淡胖，苔白腻，脉沉细迟，使用参附注射液以补益阳气，温振心阳。《慢性肺原性心脏病中医诊疗指南》推荐对于正气欲脱的患者，使用参附注射液温补心肾。
推荐意见1：对于心衰及心源性休克患者，推荐用参附注射液改善心功能，改善心衰症状，提高综合治疗有效率（A1）。
推荐意见2：对于肺心病、心脏术后、急性心肌梗死、透析性低血压等存在心功能异常的患者，推荐使用参附注射液，可显著改善患者心功能（A1）。
推荐意见：改善心功能，可采用参附注射液50~mL稀释后静滴，每天1~2次。对于心衰患者，常规抢救的同时用参附注射液40mL静推，每15分钟1次，每日使用参附注射液2~4次，或者50~mL稀释后静滴，每天1~2次（A1）。
°改善微循环
一项包含12个随机对照试验共例脓毒性休克患者的Meta分析显示，与常规治疗相比，加用参附注射液治疗1h和6h后可使平均动脉压进一步升高，差异有统计学意义；加用参附注射液治疗后6h可进一步使心率趋于正常，并在治疗6h和24h后可使血清乳酸水平降低，差异有统计学意义，同时可降低病死率。一项多中心、随机、对照、开放临床研究入组了例脓毒性休克患者，分为对照组（97例）和参附组（例）。参附组接受常规治疗并给予参附注射液，对照组接受常规治疗并以与参附组相同的方式注射生理盐水。结果发现，以血乳酸浓度4.5mmol/L为分界点浓度时，参附组和对照组的7天生存率比较差异有统计学意义（参附组8.%，对照组54.5%，P=0.04），比对照组提高了28.8%，且参附组的25%存活时间（28天）显著长于对照组的25%存活时间（1天）。
脓毒性休克在中医中属于阳脱证范畴，表现为神志淡漠，心慌气促，声短息微，四肢厥冷伴大汗淋漓，舌淡，脉微欲绝或不能触及，用参附注射液以回阳救逆。《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（）》中推荐：阳脱症见冷汗淋漓，四肢逆冷，忽而昏聩，面赤唇紫，口开目闭，手撒遗尿，舌淡或紫，脉微欲绝或散大无根等，临床常用参附注射液以益气温阳固脱。阴阳俱脱而症见急病重病，突然大汗不止或汗出如油，精神疲惫不支，声短息微，遗尿失禁，舌卷少津，脉微细欲绝或脉大无力等，可联用参附注射液。《脓毒症中西医结合诊治专家共识》推荐参附注射液用于阳气暴脱(邪盛亡阳)患者以回阳救逆。
推荐意见4：对于脓毒性休克患者，推荐在血管活性药物使用的基础上加用参附注射液以增加提升血压的效果、稳定血压和减少血管活性药物用量（A1）。
推荐意见5：对于脓毒性休克患者，建议早期、足量、反复使用参附注射液，推荐剂量为mL稀释后静滴，每天1~2次。常规抢救同时用参附注射液40mL静推，每15分钟1次，连续用药4~8次，待血压回升后改为mL（加入5～10%葡萄糖注射液）静脉滴注，直至病情稳定，伴有糖尿病等特殊情况时，溶媒可改为0.9%氯化钠注射液（A1）。
°改善缺血再灌注损伤
1心脏骤停综合征
一项来自50医院包含2例患者的随机、单盲、对照、多中心临床研究表明，对于发生心脏骤停经过心肺复苏后自主循环恢复的患者，在西药常规治疗基础上加用参附注射液mL稀释后静脉滴注，2次/天。与对照组相比，参附治疗组患者28天和90天生存率显著改善(参附组生存率42.7%和9.6%，传统治疗组生存率0.1%和25.9%，Log-rank检验P0.)。与对照组相比，参附组患者的神经系统(CPC评分以及GCS评分）和整体的治疗效果(SOFA评分)显著改善（P0.05），治疗前后患者呼吸机使用天数、ICU住院天数、住院费用显著减少（P0.05）。
心脏骤停是临床常见的危急重症，由于心脏骤停而导致的全身长时间缺血使患者ROSC后伴有心、肺、脑缺血再灌注损伤。前期大量基础研究表明，参附注射液对复苏后患者的心、肺、脑、免疫系统具有集束化治疗保护作用，是目前被证明有效治疗PCAS的中成药，被《心肺复苏与中西医结合急救指南》推荐。
心脏骤停综合征在中医中属元阳暴脱证，表现为神志不清，面色苍白，四肢厥冷，舌质暗淡，脉微欲绝或伏而难寻或六脉全无，用参附注射液以回阳救逆。
2急性心肌梗死合并PCI术
一项纳入62例急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后低血压患者的随机对照试验中，均采用常规冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）二级预防、应用多巴胺升压治疗，治疗组（例）加用参附注射液mL静脉注射，每日1次；对照组给予0.9%氯化钠溶液mL静脉注射，每日1次。结果显示，两组基线资料比较差异无统计学意义，而治疗组术后24h使用多巴胺的剂量已经显著低于对照组（P0.01）；随着时间推移优势逐渐显著，使用多巴胺的总量显著低于对照组（P0.01）；治疗组使用多巴胺时间较对照组显著缩短（P0.01），并且住院期间治疗组较对照组能尽早使用并能更好地耐受美托洛尔（P0.01）及福辛普利（P0.05）。
急性心肌梗死在中医中属心阳不振证，表现为胸闷或心痛较著，气短，心悸、怔忡，自汗，动则更甚，神倦怯寒，面色恍白，四肢欠温或肿胀，舌质淡胖，苔白腻，脉沉细迟。当以参附注射液以补益阳气，温振心阳。参附注射液被《急性心肌梗死中医临床诊疗指南》推荐可用于急性心肌梗死并发的心衰和心源性休克。《经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识》推荐参附注射液有益于围手术期心肌保护。
推荐意见6：对于心脏骤停综合征患者，在抢救过程中推荐给予参附注射液，提高抢救成功率；对于复苏后综合征，参附注射液可以发挥对心、肺、脑等器官的集束化保护作用，在持续生命支持或复苏后处理阶段联合常规治疗可以提高远期存活率（A1）。
推荐意见7：对于急性心肌梗死并行PCI术患者，建议围术期使用参附注射液，保护心肌细胞（B1）。
推荐意见8：对于心脏骤停患者，建议早期、足量、反复使用参附注射液，推荐剂量为mL稀释后静滴，每天1~2次。常规抢救的同时用参附注射液40mL原液静推，每15分钟1次，连续用药4~8次，待血压回升后改为mL（加入5～10%葡萄糖注射液）静脉滴注，直至病情稳定，伴有糖尿病等特殊情况时，溶媒可改为0.9%氯化钠注射液（A1）。
°其他
1脓毒症
有研究显示，参附注射液能够降低血清促炎介质IL-6水平，调节严重脓毒症患者促炎/抗炎因子的平衡，从而起到改善临床疗效的作用。脓毒症在中医中属阳气暴脱（邪盛亡阳）证，表现为喘急、神昏、大汗淋漓、四肢厥冷、脉微欲绝，当以参附注射液回阳救逆。
2急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
有研究显示，参附注射液可降低ARDS患者气道阻力，改善肺动态顺应性，调节患者通气血流比例，改善有效灌注，改善氧合，可减少机械通气时间和住院天数，降低死亡率。ARDS在中医中属喘脱证，表现为患者喘促症状加重，气急息高，突然出现面色苍白，四肢厥冷，汗出如珠，皮肤湿冷，尿少，甚则神昏，手撒遗尿，舌质淡暗，苔白，脉细数无力或脉微欲绝，当以参附注射液益气回阳，扶正固脱。
慢性阻塞性肺疾病急性加重期
有研究显示，参附注射液可以改善1秒用力呼气量（FVE1）、最大肺活量（FVC）和FEV1／FVC指标，改善肺功能。
推荐意见9：对于脓毒症、ARDS及慢阻肺急性加重期患者，建议早期使用参附注射液，推荐剂量为50~mL稀释后静滴（加入5%～10%葡萄糖注射液）静脉滴注，每天1~2次，直至病情稳定（B1）。
参附注射液的安全性广东省药品不良反应监测中心对参附注射液开展了大样本、多中心、真实世界、非干预的上市后安全性集中监测，数据显示参附注射液安全性好。共收集全国范围内28家医院的病例调查表0份，ADR发生率为0.76‰，属于“罕见”不良反应，状态均为一般”，无“严重”不良反应/事件。主要表现为头晕、头痛、寒战、发热、心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难、恶心、干呕、腹痛、皮疹、瘙痒、输注局部皮疹或红肿疼痛等不适等。药品不良反应发生后给予停药、减药处理和（或）使用药物对症处理，ADR可好转或痊愈。参附注射液的药物经济学北京大学中国卫生经济研究中心刘国恩课题组采用决策树模型，对参附注射液联合常规方案治疗心力衰竭的经济性进行评价。该研究基于Meta分析、医保及文献数据，结果显示，7天疗程参附注射液联合西药常规方案相比西药常规方案治疗心衰（1年期）效果更好，QALY值更高（0.QALYvs.0.QALY），节约了医疗费用（元vs.元），为绝对优势方案；14天疗程的参附注射液联合常规治疗方案相比常规治疗方案治疗心衰（1年期）效果更好但费用更高，增量成本效果比为元/QALY，表明参附注射液联合西药常规方案为获得1单位QALY额外增加费用元，低于年中国人均国内生产总值GDP（元），该费用增加在可接受范围内，根据世界卫生组织（worldhealthorganization,WHO）对QALY价值的界定，认为参附组多花费的费用完全值得，参附组更具有经济性。参附注射液联合常规治疗方案治疗心衰，效果更好，费用更低，为绝对优势方案。
参附注射液的配伍注意事项
本品避免直接与辅酶A、Vitk、氨茶碱、盐酸多柔比星、丹参注射液、注射用奥美拉唑钠、注射用脑蛋白水解物混合配伍使用。本品若需与中药半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及、五灵脂、藜芦等同时使用，请咨询医师。尚无本品与其他药物相互作用的信息。
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