临床实践告诉人们，用于儿童的药物，其口感对于顺利用药以及进一步显现药效非常重要，但是以前易被药物开发公司所忽视。最近，这个问题得到了药物监管当局和制药企业的认可开发。咪达唑仑是一种具有镇静、遗忘和抗焦虑作用的短效苯二氮卓类药物，该药物在这个问题上极具代表性。口服咪达唑仑通常可以在患儿麻醉诱导前作为术前用药使用。但是由于其味苦、口感较差，限制了其在儿童患者中的临床应用。小部分地区能够获得糖浆制剂的咪达唑仑，但绝大多数做法是将静脉制剂直接用于口服。为了提高患儿对药物服用的耐受性，有许多配方将静脉制剂与各种口感较好的液体混合使用，但是通过这种方法仅部分掩盖了其不佳的口感。
本文提出了一种替代解决方案，研究者开发了一种新型可咀嚼的基于巧克力的片剂给药系统（CDS）。来自体外和动物研究的临床前数据表明，新制剂的可接受性得到改善。啮齿动物数据显示CDS基质可有效地掩盖咪达唑仑的苦味。咪达唑仑CDS片剂不需要冷藏，并且当用箔膜包裹并保持在室温时药效稳定时间至少18个月。体外药物实验表明，对于预先压碎的片剂（模拟咀嚼效果），在15min内咪达唑仑从片剂颗粒中完全释放到模拟胃液中。而对于完整片剂，完全释放所需时间为35min。以这些数据为依据，本研究针对拟行全身麻醉的患儿，麻醉诱导前服用咪达唑仑CDS制剂。研究目的在于评估新型CDS制剂在患儿中服用的耐受性、有效性和安全性，以及与静脉制剂相比的比较药代动力学。研究结果发表在年11月的Anaesthesia杂志。
背景
咪达唑仑在口服时具有明显的苦味，不适合患儿直接服用。开发适合儿童患者口服的制剂，特别是应用在全身麻醉前这一阶段，仍然是一个具有挑战的课题。为克服这个问题，研究者已经开发出一种新型的基于巧克力的咪达唑仑片剂，且临床前的研究结果提示具有一定临床应用价值。
方法
为了进一步研究这种配方的临床应用价值，本研究随机纳入例年龄在3~16岁、拟行全身麻醉的患儿。所有研究对象均使用咪达唑仑作为的术前用药，根据给药方式不同分为新型配方组与静脉制剂口服组，用量均为0.5mg﹒kg-1。用药后对药品口感的耐受性评估结果来自患儿、父母和护士根据5分面部特征量表（5-pointfacialhedonicscale）的评分结果。有效性评价以用药后至镇静开始的时间为依据。另外，使用高效液相色谱分析血液样品中咪达唑仑和1-羟基咪达唑仑水平。使用非线性混合效应建模评估群体研究对象的药代动力学。
结果
药物制剂耐受性评估结果提示，该新型制剂对患儿、父母和护士的耐受性评分均有显著提高（P值均0.）（图1）。有效性评价结果显示，两组之间的药物起效时间没有显著差异（P=0.）。咪达唑仑和1-羟基咪达唑仑的药代动力学模型建立过程具有一致性趋势。与口服静脉注射液相比，新型制剂的首过代谢（?rst-passmetabolism）评估值相对较高（8.6％比5.0％），相对生物利用度（82.1％）显著降低（P=0.），其他结果未见显著差异。研究中所用咪达唑仑制剂剂量在既往研究所报道的咪达唑仑糖浆的剂量应用范围内。
图15分面部特征量表。患儿、父母和护士对新型配方组（CDS；■）与静脉制剂口服组（□）的耐受性评分的直方图。
结论
新型基于巧克力的咪达唑仑制剂提供了与常规口服静脉用咪达唑仑制剂类似的效果，并改善了儿童对于常规咪达唑仑在口感上的耐受性，同时在用作儿童麻醉前用药中具有合适的药代动力学特征。
麻海新知的点评
本项研究结果表明，与口服静脉注射液相比，将咪达唑仑做成基于巧克力的片剂（CDS制剂）明显改善了儿童患者服用后在药物口感上的耐受性，同时保持了与口服静脉制剂相似的效果。本研究中也成功创建了一个基于人群的药代动力学模型，该模型使用稀疏采样的方法，适用于此类针对儿童人群进行的常规医疗措施。该模型用于估计制剂之间的相对生物利用度以及研究两种制剂吸收曲线的差异。
与体外和临床前数据一致，本研究结果提示当将咪达唑仑混合入CDS片剂时，服用人群对其口感上的耐受性有显著改善。相对于视觉模拟评分量表这类评价方法，本研究中使用的5分面部特征评分量表更为适用，因为当儿童、父母和护理人员对CDS制剂进行评分时，使用与口味得分相关性更好的、更容易理解和接受的评分方式显然更好。该量表在以往的研究中已成功有效地用于3~12岁儿童和4~16岁儿童的父母进行的针对口味得分的评估。特别是在针对年幼的儿童时，医院环境对于儿童而言可能会有产生压力或精神负担，因此研究过程中他们可能不遵守评价过程过于繁琐的评分系统，特别是如果他们对所研究的药物的口味并不喜欢时，更容易产生逆反情绪，此时简单易用、容易被理解和接受的评价过程对于最终结果的准确性尤为重要。值得注意的是，基于巧克力的CDS制剂组中更多儿童愿意再次使用相同的配方，进一步证明该配方明显改善了研究对象对药物口味的耐受性。
两种配方之间的主要效果衡量指标没有显著差异。虽然研究结果中提示，新型配方组（CDS）的镇静开始时间中位数延长了1.5min，但是每组内的变异性都是合理的。这种差异在统计学上并不显著，也不能被视为具有临床意义。
药代动力学模型中确定的两种配方之间的其他差异在于吸收参数。相对生物利用度估计为82％。考虑到既往在儿童人群研究中报道的咪达唑仑糖浆制剂绝对生物利用度更低（15%~37％），因此与口服高药物浓度的静脉制剂相比，服用固体制剂（CDS片剂）的吸收减少并不令人惊讶。
既往有2项针对儿科患者使用咪达唑仑糖浆制剂的药代动力学研究报告。Payne等比较了3~10岁拟行全身麻醉的患儿诱导前使用几种不同咪达唑仑制剂的差异，包括3种不同剂量的口服糖浆制剂，均由静脉注射液复合制作而成。他们报道通过鼻胃管给药的糖浆制剂的绝对生物利用度为15%~27％，咪达唑仑给药剂量0.45mg﹒kg-1和1.0mg﹒kg-1的病例与给药剂量0.15mg﹒kg-1相比，生物利用度降低。Reed等报道了经口服用Versed品牌的药物糖浆制剂的药代动力学研究结果。其研究对象为6个月~16岁的患儿，药物制剂的绝对生物利用度估计为37％，个体差异为28％。本研究中，两种制剂的剂量标准化曲线下面积（AUC）范围均在这些先前研究中报道的范围内，并且具有与Reed等报道中相似的范围。因此，在相同剂量下，预期新型CDS制剂将使咪达唑仑产生类似的总体暴露程度。
为儿童开发合适的药物会带来特殊的挑战，特别是在确保药物使用耐受性和进行符合道德规范的研究方面。本研究旨在是针对儿童的常规医疗行为中保障影响最小的前提下，提供评估创新儿科药物配方或制剂的关键信息。研究结果显示新型咪达唑仑CDS制剂口服时具有良好的耐受性，规避了其味苦的缺点，并保持同样有效性与安全性，储存时间较长且具有足够的相对生物利用度。这不仅为术前用药提供了更好的替代方案，而且建立了一种可用于儿童其他苦味药物改进优化的方法。
（编译杨涛述评邓小明）
原始文献：Anovel,palatablepaediatricoralformulationofmidazolam:pharmacokinetics,tolerability,efficacyandsafety.Anaesthesia;73:–.DOI:
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