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法国严重产后出血妇女输血方法的人群分析
摘要
背景：输血是严重产后出血的一种主要疗法，但很少有基于人群的实践描述。这项基于法国人群的回顾性研究的目的是描述严重产后出血的女性的输血方式以及对指南的遵守情况。
方法：研究数据来自于年至年间在法国进行的基于前瞻性人群研究的例分娩。描述了所有严重产后出血并输注红细胞的妇女的输血实践和法国国家指南的符合性。
结果：在名严重产后出血的妇女（占所有分娩的0.8％）中，未输血的占35.1％，在活动性出血期间输血的占50.0％，14.9％在出血完全控制后输注。在名血红蛋白水平低于7g/dL的妇女中，没有输血的占21.4％。在例因活动性出血而输血的妇女中，有68.8％的人还接受了新鲜的冷冻血浆（新鲜冷冻血浆与红细胞的比率在80.4％中为0.5和1之间）。44％的患者接受了浓缩的纤维蛋白原（包括37.4％的血浆纤维蛋白原水平2g/L）和8.6％的患者大量输血。在控制出血后输血的名妇女中，5.4％接受新鲜冷冻血浆，13％的血红蛋白水平7g/dL。
结论：五分之一的严重产后出血和低血红蛋白浓度的妇女没有接受输血，这不符合法国的国家建议。在控制了出血的女性中发生了过度输血。应该开发工具来帮助临床医生进行输血决策。
引言
在资源丰富的国家中，严重的产后出血（SPPH）发生在1％的分娩中，是导致全球严重产妇发病和死亡的主要原因1-3.个别风险因素不能很好地预测产后出血（PPH）4.由于管理上的变化可能会影响孕产妇的发病率和死亡率，因此将注意力集中在护理实践上5。输血是SPPH管理的重要组成部分，通过保持循环血量和组织氧合作用以及止血支持而进行6。在SPPH中，很少有前瞻性基于人群的输血实践研究。先前的研究是单中心的[7,8]医院数据库的回顾性研究[9-12]，而基于人群的研究则侧重于大量输血[13]或较陈旧的[14]。基于人群和前瞻性收集的数据可以提供SPPH输血实践的概貌，帮助临床医生决策，并确定哪些领域表现良好或差。
国际和国家的SPPH输血指南因出血是活动性还是已得到控制而有所不同15-17。然而，产科出血的输血做法尚未根据出血状况进行描述。EPIMOMS研究是年和年在法国进行的一项基于人群的严重急性孕产妇发病的研究，提供了SPPH妇女的前瞻性数据以及有关输血管理和活动性或控制性出血的详细信息18,19。
这项回顾性研究旨在根据一项基于人群的前瞻性研究数据，描述SPPH患者的输血实践。分别分析了在活动性出血期间开始输血的妇女和仅在控制出血后才开始输血的妇女。这项研究评估了受法国国家药品和保健产品安全局（ANSM）16，20和法国妇产科医生国家学院（CNGOF）17,21认可的法国当代国家指南中输血管理的一些具体组成部分的执行情况。
方法
来源人群是从EPIMOMS研究中提取的，这是一项基于前瞻性观察人群的严重急性孕产妇发病率研究，采用由国家Delphi程序确定的专家共识，并在法国6个地区的个产科和个重症监护病房中进行（年4月至年11月；例分娩）18，19。通过对分娩日志、出生登记、出院数据库和实验室记录等资料的审查，护理人员前瞻性地对严重急性孕产妇和病例确定的完整性进行了验证。从医学图表中收集了关于社会人口特征、病史和产科史、产前护理、分娩和产科住院的详细信息。
研究人群包括来自EPIMOMS研究的所有患有SPPH的妇女，SPPH被定义为至少有下列标准之一的出血：失血毫升，输血4个单位RBC或更多，动脉栓塞，保守子宫手术(动脉结扎或子宫压迫缝合)，子宫切除术，急性器官功能障碍(心血管、呼吸、肾脏、肝脏或神经功能障碍)，入住重症监护病房，在没有慢性贫血的情况下急性严重产后贫血(血红蛋白水平7g/dL)。急性血小板减少50×/L，弥散性血管内凝血病(DIC)，或产妇死亡18，19
在研究期间，名妇女患有SPPH(占分娩总数的0.9%，图1)。在这项分析中，患有先天性出血疾病或产前诊断为病理性胎盘植入的妇女被排除在外，因为这些患者事先计划了特定的输血策略。发生在产后24h以上的继发性产后出血被排除在外，因为其原因和处理包括输液策略，与原发性产后出血不同。因此，分析仅限于原发性SPPH的妇女，她们的输血策略没有预料到(n=)。
EPIMOMS研究中特别收集了出血得到控制的时间(与临床医生诊断的出血停止相对应)和开始红细胞输注的时间。如果SPPH患者在出血控制之前开始输血，则纳入“活动性出血时开始输血”组；如果红细胞输注在出血控制时间之后开始，则纳入“在出血控制后开始输血”组。在出血控制前后输注的妇女被归类为“活动性出血期间开始输血”组。
产妇人口统计学、妊娠、医院对产后出血严重程度的标记物(总失血量；最低值Hb水平；最低值血浆纤维蛋白原水平；根据EPIMOMS研究确定的失血性休克包括收缩压90mmHg超过60min或对血浆扩张无反应)；根据EPIMOMS研究中定义的DIC包括血小板计数50×/L和或凝血酶原时间60%，或血清纤维蛋白原水平2g/；PPH的管理部分；导致SPPH的原因包括胎盘植入、前置胎盘、胎盘早剥、子宫破裂、羊水栓塞、手术原因、会阴外伤或会阴切开术、胎盘滞留、宫缩乏力、其他原因和不明原因收集。如果SPPH是由多种原因引起的，按上述优先顺序只记录一种。
我们探讨了输血操作：血液制品的类型和总量，PPH诊断到开始输血之间的间隔时间，第一次输注红细胞和新鲜冰冻血浆(FFP)或纤维蛋白原浓缩物(FC)之间的间隔时间，第一次RBC输注后3小时内的FFP/RBC比值，以及输血前最后一次测量的Hb水平。
在进行这项研究时，法国已有SPPH输血国家指南，作为输血一般指南的一部分16、20，并作为产科指南中关于PPH管理的一个具体章节17、21。这些指南与当时的欧洲和北美的指南相似22、23。输血策略因是否有活动性出血而有所不同。在没有活动性出血和没有心血管疾病的急性贫血的成人中，输血触发因素是血红蛋白水平7g/dL。在有活动性出血的成人中，如果患者血液动力学不稳定和/或保持Hb7-10g/dL，则提示输注RBC，但当Hb浓度10g/dL时通常不提示输注RBC。
法国指南主张监测血浆纤维蛋白原水平以预测PPH的严重程度和指导凝血因子的应用。对于SPPH，建议早期输注FFP，FFP/RBC比例在1：2~1：1之间。
如果血浆纤维蛋白原水平2g/dL，也建议使用纤维蛋白原浓缩剂或FFP。如果在血红蛋白水平7g/dL的情况下没有输注红细胞，在血红蛋白水平10g/dL的情况下仍然输注红细胞，在FFP/RBC比低于1：2的情况下早期输注FFP和红细胞，在纤维蛋白原水平2g/dL或DIC的妇女中没有给予FFP或纤维蛋白原浓缩，以及在纤维蛋白原水平≥为2g/dL的妇女中注射纤维蛋白原浓缩物，则认为发生了不遵守法国输血指南的情况。
分别对活动性出血时开始输血红细胞、控制出血后开始输血、未输血的妇女、妊娠、分娩、分娩单位、PPH严重程度、PPH处理及SPPH的原因等特点分别进行描述。相应地描述了输血实践及其对法国指南的遵守情况，数值根据需要以n(%)、均值(SD)或中位数(IQR)表示。使用STATA版本13.1(大学站，德克萨斯州，美国)进行分析。
法国数据保护局和法国卫生领域研究信息处理咨询委员会批准了EPIMOMS研究(CNIL，CCTIRS12.)。在EPIMOMS研究期间，所有的妇女被告知匿名数据收集。
结果
在例SPPH妇女中，例(64.9%)输血，例(50.0%)在活动性出血时开始输血，例(14.9%)在出血控制后才开始输血(图1)。
撒哈拉以南非洲妇女、经产妇女、既往PPH妇女、多胎妊娠、急诊剖宫产妇女和没有接受预防性子宫药物的妇女在活动性出血期间开始红细胞输注的妇女中的比例高于在控制出血后才输注的妇女。在控制出血后输血的妇女中，30岁以下、初产、产前贫血和阴道手术分娩的比例高于活动性出血时开始输血的妇女。子宫收缩乏力是SPPH最常见的病因，不仅是整体的，而且根据输血管理，在每个亚组中也是最常见的(表2)。在活动性出血期间开始输注红细胞的妇女中，经常可以观察到反映PPH严重程度的临床生物学标志和侵入性操作(表2)。在这些妇女中，三分之二接受了FFP，43.9%接受了FC，8.6%接受了大量输血(≥10红细胞单位)(表3a)。在出血控制后开始输血的妇女中，5.4%接受了FFP和4.0%的FC。
在不遵守指南的情况下，对于SPPH和最低值Hb7g/dL的妇女，21.4%没有输血(表3b)，而在活动性出血开始输血的妇女中，47.6%的最低值Hb7g/dL。在活动性出血时开始输血的这一亚组中，10.3%的患者在红细胞输注后3h内血浆/红细胞比值0.5，接收血浆和红细胞输注的患者中37.4%血浆纤维蛋白原(≥)为2g/L。在出血控制后开始输血的妇女中，13.0%的人血红蛋白最低值在7-10g/dL之间。
讨论
在严重产后出血的妇女中，一半在活动性出血时开始输血，15%在出血完全控制后输血，35%没有输血。五分之一的SPPH和Hb水平7g/dL的妇女没有输注红细胞。相反，八分之一的Hb水平≥为7g/dL且出血得到控制的接受了红细胞治疗。在活动性出血期间开始输血的妇女中，三分之二接受了FFP治疗，其中80%的妇女的FFP/RBC比率在1：2到1：1之间。这些妇女中几乎有一半也使用了浓缩纤维蛋白原，但这只占血浆纤维蛋白原2g/dL的妇女中的三分之一。
在SPPH中，在活动性出血期间开始输血的妇女和在控制出血后才开始输血的妇女的患者特征和输血做法有所不同。在活动性出血期间输血的妇女更多地来自撒哈拉以南非洲，多胎并通过剖腹产分娩。此外，与控制出血后开始输血的妇女相比，她们接受的血液产品种类更多，数量也更多。这些结果提示有必要在这两种不同的情况下分别探讨输血实践。
临床实践和法国输血指南之间的差距表现为输血不足，因为五分之一的SPPH患者和Hb7g/dL的最低值的妇女没有输血。考虑到血红蛋白水平7g/dL的患者的限制性输血策略，建议在产科和非产科环境中使用限制性输血策略22、23、24。孕产妇的重度贫血与孕产妇死亡率和发病率的增加相关，应该纠正25。我们的结果表明，这种输血触发因素和SPPH合并严重贫血的红细胞输注需求应该定期传达给医生。
在活动性出血期间开始输血的情况下，三分之二的妇女在开始输血时Hb水平7g/dL，这与年法国指南一致21。一半在活动性出血期间输血的妇女在管理期间Hb低于7g/dL，这可能反映了产后出血的严重性，但也反映了输血决策的临床挑战。在正在进行的SPPH中，建议将Hb水平维持在7-10g/dL之间，但可能很难实现。提供实时灌注指数的监测仪，如通过近红外光谱测量的组织氧饱和度(StO2)，再加上实验室数据，可能是处理失血性休克的下一个前沿26。输血产品延迟也是可能的，但由于没有数据表明输血是在Hb7g/dL被确认后特别触发的，这仍然是一种猜测。
在68.8%的SPPH妇女中观察到了FFP的使用，并在活动性出血期间开始输血，根据年法国指南，这些妇女中有80%的FFP：RBC比率在0.5到1之间20。用于大量出血的固定的FFP：RBC比率的输血是从创伤和心血管外科文献中推断出来的27，但是关于它在SSPH中的使用的数据很少，其相关性目前受到挑战28。在持续出血中，基于FFP：RBC比率大于1：2的输血策略可能不适合所有的临床背景，特别是在没有凝血因子缺乏的情况下。最近对产科大出血的研究表明，凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间(作为凝血障碍的标志)与失血量关系不大，在少数失血非常大的妇女中是异常的13，29。一项系统回顾，包括随机对照试验，将护理点血栓弹性测定法与常规护理的血栓弹性实验进行比较，以指导出血患者的输血策略，得出结论：这些装置减少了患者输注RBC、FFP或血小板的比例，并可能降低死亡率。然而，这一综述不包括产科患者，其结果主要是基于选择性心脏手术。由于异质性，有很高的偏倚风险。基于粘弹性算法的目标导向凝血因子治疗SPPH凝血障碍值得进一步评估31。
在活动性出血期间输血的妇女中，使用促止血剂的人数增加：超过40%的在活动性出血期间开始输血的妇女同时使用FC和氨甲环酸。输血方法的改变预计指南也会改变32。在一半的病例中，纤维蛋白原浓缩液在第一个红细胞单位之前给予，这可解释为它在等待FFP或红细胞交付期间立即可用。这也可以通过有关出版物的知识来解释，这些出版物强调了血浆纤维蛋白原早期下降与SPPH进展之间的关系33，34。
对于在出血控制后输血的妇女，少数人在超过推荐的输血触发因素时输血：13%的人在Hb7g/d的情况下接受RBC，5.4%的人接受FFP和4.0%输注FC。出血控制后使用FFP或FC不符合法国指南20。临床医生可能已经使用这些产品来纠正生物异常或出于对出血复发的担忧。这一结果强调了法国改善产后贫血管理的必要性，并可能是对产科患者血液管理有限指南的评论。最近的产科NATA患者血液管理指南是一个进步，因为他们建议产后Hb水平为6-9g/L的妇女静脉注射铁24。
这项研究有几个优点。我们使用了大量基于人群的孕妇队列，这些孕妇的特征与国家概况相当35。并且SPPH的定义是可重复性的，很容易应用。使用预定义SPPH标准的妇女预期纳入计划，确保了源人群中病例的完整性。该设计允许区分在活动性出血期间输血的妇女和在控制出血后单独输血的妇女。然而，这项研究也有局限性。尽管已经收集了SPPH输血实践的详细数据，但一些关于随后输血产品(包括血小板输注)的时间的数据没有记录。从产后最后一次输血前血红蛋白测定到红细胞输注开始之间的时间段没有标准化，因为数据是从观察性研究中提取的。此外，我们无法获得最接近出院时间的血液学指标，因此我们不能确定这些患者在产后早期贫血或止血紊乱的程度。我们没有以患者为中心的信息来评估贫血患者是否有症状。我们也无法确定特定于提供者的输血决策，以及提供者是否在他们的输血决策中使用了其他医疗技术，如粘弹性测试。综上所述，我们的研究结果表明，SPPH妇女在出血急性期和止血后的法国输血实践中存在适度的变异性。需要进一步的研究来探索输血的决策方法，并检查这些方法在多大程度上受到国家指导方针的影响。虽然标准化做法在动态失血期间可能具有挑战性，但仍有必要研究患者血液管理做法对治疗SPPH后产后贫血的影响。
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