日本脓毒症性DIC研究要点
小综述
AcuteMedicineSurgery;5:–
doi:10./ams2.
MinejiHayakawa，KotaOno
急重症医学中心，医院，札幌，日本
摘要
在过去的几十年里，针对脓毒症抗凝治疗的大型国际随机对照研究（RCT）并未取得能够改善死亡率的显著进展。在日本，抗凝治疗已经用于脓毒症性DIC患者，但不用于脓毒症性非DIC患者。与此同时，日本也很少有关于脓毒症的流行病学数据。因此，日本脓毒症性DIC研究（theJapanSepticDisseminatedIntravascularCoagulationstudy，JSEPTICDIC）启动了。JSEPTICDIC研究是一项全国多中心回顾性观察性研究，包括42个ICU的例脓毒症患者。JSEPTICDIC研究结果要点如下：（1）抗凝治疗对于有死亡高风险的脓毒症性DIC患者有效；（2）重组人可溶性血栓调节蛋白和抗凝血酶可以改善脓毒症性DIC患者生存率。
前言
脓毒症和脓毒症性休克时往往因为系统性凝血和纤溶功能失调导致DIC，DIC时形成广泛微血栓引起组织低灌注，从而诱发多器官衰竭，导致高死亡率。在过去的几十年里，一些抗凝剂如抗凝血酶、组织因子途径抑制物和活化蛋白C都进行了国际大型RCT研究，但均对死亡率没有明显作用。但是这些RCT研究的亚组分析显示，抗凝治疗能够改善脓毒症性DIC患者的死亡率。在日本，抗凝治疗已经作为脓毒症性DIC患者的治疗方法并得到临床的广泛应用。，但抗凝治疗并未在脓毒症非DIC患者中应用。近来RCT研究的meta分析显示，抗凝治疗可以改善脓毒症性DIC患者的生存率，但对脓毒症非DIC患者无效。此外，尽管国际上有很多脓毒症流行病学研究，但是日本的相关研究很有限。
所以，我们进行了一项全国多中心回顾性观察研究，取名为JSEPTICDIC研究。以下对JSEPTICDIC研究主要内容进行汇报。
JSEPTICDIC研究基本信息
JSEPTICDIC研究包括日本42个ICU，这些ICU主要特征见表1.JSEPTICDIC研究纳入年1月至年12月期间共名基于国际脓毒症定义诊断为严重脓毒症或脓毒症休克的成年患者。JSEPTICDIC研究排除16岁或者进入ICU以后发展成为严重脓毒症或脓毒症性DIC的患者。
ICU中脓毒症患者的特点、治疗与结局
JSEPTICDIC研究包括名男性（60%）和名女性（40%）。平均年龄70+15岁。APACHEII评分平均为23+9。平均SOFA评分为9分（四分位数间距，6-12）。原发感染部位如表2。在院死亡率为33%。
脓毒症抗凝治疗的最佳目标
如前所述，抗凝治疗可以改善脓毒症性DIC患者的生存率，但对脓毒症非DIC患者无效(见图1)。如果不管DIC诊断标准，抗凝治疗与在院低死亡率无关。我们评估抗凝治疗与疾病危重程度时发现，对于高风险脓毒症患者（SOFA评分13-17分）抗凝治疗与低死亡率明显相关，但对于低风险脓毒症患者（SOFA评分≤12）则无意义，见图2。这些结果显示抗凝治疗对于具有高死亡风险的脓毒症性DIC患者有效。
重组人可溶性血栓调节蛋白
重组人可溶性血栓调节蛋白（rhTM）通常作为抗凝剂用于治疗DIC。血栓调节蛋白是凝血酶和蛋白C在内皮细胞表面的受体，能够调节凝血和固有免疫功能。年起，rhTM即在日本被批准用于治疗DIC患者。但是，应用rhTM治疗脓毒症性DIC患者缺乏临床证据支持。因此，我们针对JSEPTICDIC研究数据进行倾向性评分分析评估rhTM治疗脓毒症性DIC患者的疗效。
我们从JSEPTICDIC研究的例患者中选择了例脓毒症性DIC患者，其中例接受了rhTM治疗，例作为对照组未接受rhTM治疗。倾向性评分匹配了对患者，两组的基本特征和治疗干预都得到平衡。根据倾向性评分分析，在院死亡率的降低与应用rhTM显著相关。生存分析也显示出倾向性评分匹配的rhTM治疗组较对照组生存率明显改善（HR0.,0.-0.,p=0.03）（见图3）。这些结果显示给予rhTM能够降低脓毒症性DIC患者的在院死亡率。
抗凝血酶
抗凝血酶（AT）是生理性抗凝剂中最重要的，但是在脓毒症性DIC中，AT活性通常下降并与高在院死亡率有关。目前已经一些观察脓毒症患者接受高剂量AT疗效的RCT研究被完成。其中部分研究显示高剂量AT对脓毒症患者有效，一项大型RCT研究（KyberSept试验）并未显示出AT能够改善生存率，但亚组分析显示AT能够改善脓毒症性DIC患者的死亡率。
在日本，虽然AT并未真正得到指南推荐，临床医生通常会对脓毒症性DIC患者AT活性下降的患者进行AT替代治疗(IU3d)。近期有两项研究报道AT替代治疗对于脓毒症性DIC有利，但是研究证据不够充分。因此，我们也采用倾向性评分分析了AT替代治疗对脓毒症性DIC的作用。
我们从JSEPTICDIC研究的例患者中选择了例脓毒症性DIC患者，做了类似TM的分析。其中例患者接受AT治疗（原文此处错为rhTM），例作为对照组。倾向性评分匹配了对患者，两组的基本特征和治疗干预都得到平衡。根据倾向性评分分析显示了类似rhTM的趋势，即应用AT时在院死亡率会降低，但无明显统计学差异。这项研究采用进入ICU28d时的情况来评定AT替代治疗对生存率的影响，部分专家认为采用28d研究时间过短。
生存分析显示出倾向性评分匹配的AT治疗组较对照组生存率明显改善（HR0.,0.-0.,p=0.）（见图4）。这些结果显示给予AT能够降低脓毒症性DIC患者的在院死亡率。
结论
JSEPTICDIC研究显示抗凝治疗（rhTM和AT）在真实世界中可改善脓毒症性DIC患者生存率。
基础理论：
弥散性血管内凝血的研究历程(第一部分)
弥散性血管内凝血的研究历程（第二部分）
弥散性血管内凝血的研究历程（第三部分）
全自动血小板聚集仪检测常规
脓毒症性弥散性血管内凝血的机制与监测
热射病的规范化诊断与治疗专家共识
凝血因子的的特征和具体作用
抗凝机制
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血栓形成的病理过程
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弥散性血管内凝血的分类、分型、分期
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文献速递：
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