马汝飞
医院检验科
郭波
医院血液科
前言
血友病是一种遗传性出血疾病，发病率为5/10万~10/10万，以血友病A较为常见，目前我国患病人数约有10万人左右，占全世界患者的1/4。
血友病的诊断和治疗是世界性难题，由于临床医生和大众对此疾病认识不足、重视不够，导致误诊漏诊严重。正确的临床诊疗思路和完善的实验室检测对血友病患者尤为重要。
案例经过
患者，男，57岁，无明显诱因出现呕血，呈暗红色，伴血凝块，量中等，伴心慌，为求进一步诊治来我院急诊治疗。查体：神志烦躁、精神差、面色苍白、结膜苍白，被动体位，双肺听诊呼吸音粗。腹部膨隆，全身大关节变形，瘀斑。
既往史：患“血友病A”，“高血压病”8年，平时服用药物不详，停药1月余。
入院检查结果：
血常规：白细胞计数10.03×10^12/L，中性粒细胞百分比78.8%，淋巴细胞百分比16.6%，红细胞2.41×10^12/L，血红蛋白60.0g/L。
心电监护示：HR次/分，BP80/50mmhg，R30次/分，SPO%。
凝血功能：凝血酶原时间（PT）12.0S，活化部分凝血活酶时间（APTT）82.4S，纤维蛋白原1.66g/L，纤维蛋白原降解产物16.33μg/mL，D-二聚体测定3.97μg/mL。
临床初步诊断：1、血友病A型，2、消化道出血失血性休克。
主要治疗措施和转归：给予输注冷沉淀、活化Ⅶ因子制剂及悬浮红细胞，并予补液处理纠正失血性休克。治疗后出血得到控制，凝血功能改善，贫血纠正，病情稳定。
案例分析
临床部分：
该病例既往有血友病A病史，明显大关节变形的特征，有Ⅷ因子制剂使用史。今以消化道大出血急诊入院治疗，凝血功能差加上大出血导致了患者重度贫血，出现了失血性休克的临床症状。
首要治疗任务是及时止血补充血容量纠正休克。应用冷沉淀进行替代治疗补充Ⅷ因子、纤维蛋白原改善其凝血功能，然而收效甚微，出血改善不达标。
实验室APTT纠正实验即刻结果不纠正且温浴后延长，提示Ⅷ因子抑制物阳性。遂加用重组人活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa），血液中的rFⅦa在受损血管壁处与暴露的TF接触形成一个复合体，该复合体通过激活细胞表面FⅩ提供有限数量的凝血酶和活化血小板。
FⅧ和FⅨ在活化血小板表面形成FⅧ‐FⅨ复合物，进而引发FⅩ最有效的活化，导致凝血酶完全暴发，从而产生大量的凝血酶。
在这些凝血酶作用下，损伤部位的血小板和因子Ⅴ、Ⅻ被激活，导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，进而形成血栓，引起局部止血。
此外，rFⅦa也可与活化血小板直接结合，进而激活FⅩ，产生凝血酶，这一过程并不依赖于TF的存在。因此，rFⅦa制品通过原有的和自身的两条途径发挥止血作用[1]。
在持续的替代治疗和支持治疗下，并辅助以利妥昔单抗消除Ⅷ因子抑制物，抑制物滴度从入院时的BU降到了3.6BU，患者出血得到控制病情迅速改善。
检验部分：
鉴于其有血友病A病史和明显延长的APTT（82.4S），我们启动了APTT纠正实验，实验过程严格按照《活化部分凝血活酶时间（APTT）延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》操作。纠正实验结果如下：
检验项目
检测结果
参考范围
APTT1（患者）
82.4
9-14S
APTT2（正常混合血浆）
27.5
22-32.5S
APTT3（1：1混合血浆即刻检测）
49.6
-
APTT4（患者孵育2h）
85.9
-
APTT5（正常混合血浆孵育2h）
30.0
-
APTT6（1:1混合血浆孵育2h）
94.9
-
APTT7（分别孵育2h后1:1混合血浆）
59.3
-
Rosner Index（RI）
26.8
10%：凝血因子缺乏
15%：抑制物
10%-15%：灰区
孵育后延长时间（APTT6-APTT7）
35.6
≤3s，非时间和温度依赖性抑制物
3s，时间和温度依赖性抑制物
实验结果初步提示Ⅷ因子抑制物的产生，接下来的因子检测和用Bethesda法检测Ⅷ因子抑制物滴度检测证实了这一点：
诊断明确后临床以止血抗休克为治疗主线进行，然而住院期间的另一次凝血功能检测显得十分突兀，结果如下图：
APTT还是延长的，然而PT结果却是明显缩短跟患者的临床表现是矛盾的，排除了不合格标本的问题，分析是不是检测方面出了问题呢？我们查看仪器报警信息，提示:超出范围，凝固曲线如下图：
读取凝固50%中点数据为6.8S，的确是一个缩短的PT。查阅病历找到答案，检测当日患者输注了6mg活化Ⅶ因子制剂(诺其)，检测血浆内有高浓度的活化Ⅶ因子，而PT检测的就是反映外源凝血因子（尤其是Ⅶ）的活性水平高低，Ⅶ因子活性高故凝固时间短，这是由于用药导致的PT结果异常现象。
知识拓展
血友病Ａ是Ｘ连锁隐性遗传性出血性疾病。由于凝血因子Ⅷ缺乏患者终身具有自发性或轻微损伤后出血倾向，随着替代治疗、预防治疗在血友病Ａ患儿中的不断普及，Ⅷ因子抑制物发生率也随之提高。
什么是Ⅷ因子抑制物呢？它是体内产生具有灭活或中和Ⅷ因子促凝活性的Ig抗体，其可灭活98%以上的Ⅷ因子，从而引起Ⅷ因子水平和活性降低，引起患者的凝血障碍导致严重的出血[3]。
抑制物阳性常见于血友病A血制品替代治疗患者和获得性血友病A患者，本例患者属于前者。
目前常用抑制物定量检测方法包括Bethesda方法、Nijmegn法、发色底物法等[4]，但是由于实验室条件限制，能够开展因子检测尤其是因子抑制物检测的实验室很少，基于APTT纠正实验的实验室条件要求低简单易行的特点，可用于因子缺乏或因子抑制物的筛选实验，医院大力推广。
案例总结
这是例血友病A伴高滴度Ⅷ因子抑制物的患者，患者出现了严重的消化道大出血，通过本病例的诊疗经过、实验室检测及文献复习，使我们认识到实验室检测在本类血液病的诊断和治疗过程中的重要价值，替代治疗在该类疾病重要意义，我们也学习到了对该疾病的实验室检测特征及检测要点。
专家点评
本文从患者的出血表现入手，以实验室检查为主线，通过凝血功能检查、APTT纠正实验、因子抑制物检测等手段，详细阐述了血友病A伴抑制物阳性患者的临床表现、实验室特征、治疗策略，内容相当详尽思路相当清晰。本例患者成功的诊断、检测、治疗为同道解决同类问题时提供了经验。
专家简介：李刚，主任技师，医院检验科主任。
[1]王典文,涂传清.血友病A发病分子机制的研究现状[J].医学综述,,19(24):-.
[2]刘雨璐,朱晓霞,顾若兰,甘慧,窦桂芳,孟志云.重组活化凝血因子Ⅶ药物的临床应用和研发现状[J].军事医学,,45(02):-.
[3]王稳,崔东艳,蒋丽娟,尹萌萌,徐雨婷,刘爱国,胡群.20例抑制物阳性的血友病A患者的临床分析[J].临床血液学杂志,,34(01):31-34.
[4]冯厚梅,李强,许伟珊,陈东妙,郑磊.改良Bethesda方法、改良Nijmegen方法和空白法检测凝血因子Ⅷ抑制物及其影响因素[J].南方医科大学学报,,36(04):-.
END
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