线粒体功能障碍在脓毒症中的作用：新进展?
翻译：浙江大学医院重症医学科朱涛
重症行者翻译组
介绍
脓毒症是一种由宿主对感染的反应失调引起并导致多器官衰竭（MOF）的威胁生命的疾病。有脓毒症无合并症的病人病死率为25％，如发生MOF病死率可达80％，使其成为重症监护病房（ICU）死亡的主要原因。尽管数十年来众多研究人员致力于脓毒症发病机制的研究，有关脓毒症相关MOF的确切机制尚未得到阐明。
20世纪70年代，失血性低血容量及大肠杆菌内毒素休克大鼠模型的研究，首次证实了脓毒性休克中线粒体功能的抑制状态。但随后的研究却产生了矛盾的结果，在20年后线粒体功能障碍概念被确认是导致脓毒症发病机制的重要机制，并在动物和人类的研究得到了证实。线粒体的功能和超微结构异常在肝脏，肾脏和骨骼/心肌中都被证实存在，后来在血细胞中发现了这一现象。同时还发现了线粒体功能障碍与氧化应激有关，这是一种氧化还原失衡状态，和活性物质和/或自由基的过量产生以及抗氧化剂的消耗有关。此后，此种关联引发了更多关于寻找脓毒症潜在治疗靶点的研究。
本章重点介绍了近期有关线粒体功能障碍及其氧化应激作用方面的发现和假说，有助于解释其在脓毒症发病机制中的重要作用。未来将可能有助于探索针对线粒体或氧化应激新的的治疗方法。
线粒体：细胞的发动机及更多功能
在回顾脓毒症线粒体功能障碍之前，了解线粒体在健康细胞中的生理功能非常重要。除外红细胞，线粒体存在于人体的所有细胞类型中，尽管每个细胞内的线粒体数量都不尽相同。来自较高能量需求的肝脏和肌肉组织的细胞通常比其他组织类型的细胞含有更多的线粒体。线粒体的主要功能是产生三磷酸腺苷（ATP），这是大多数细胞活动如细胞分裂，细胞信号传导和肌肉收缩等所必需的主要的能量载体。部分ATP可通过糖酵解在细胞液中产生，但大多数ATP还是通过氧化磷酸化在线粒体中产生，因为比前者更高效。在氧气参与下，营养底物被氧化磷酸化过程氧化释放用于ATP产生的能量。该过程涉及电子从三羧酸（TCA）循环（也称为Krebs循环）转移到线粒体内膜上的一系列酶复合物（复合体I-IV）组成的电子传递链上。随着电子沿电子传输链向下游移动，质子被泵运送穿膜，形成质子梯度；该梯度为ATP合酶（复合体V）提供能量以将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化为ATP，线粒体氧化磷酸化的氧消耗占全身氧消耗的90％以上，但并非线粒体消耗的所有氧气都用于ATP产生。部分氧气与能量产生脱钩用于产生活性氧物质（ROS）（约占总氧气的1-2％）或产生热量。ROS的产生主要发生在电子传递链中，其中复合体I和III处的电子泄漏导致氧的不完全还原而成超氧化物。通过内源性抗氧化系统（包括锰超氧化物歧化酶（MnSOD），谷胱甘肽和硫氧还蛋白）来控制健康状态下线粒体中的ROS水平；ROS和抗氧化剂之间的良好平衡对于线粒体和细胞的整体健康至关重要。
除能量产生外，细胞中线粒体的其他作用还包括产热，细胞内的钙调节，细胞凋亡和细胞内信号传导，使线粒体成为维持正常细胞功能的重要细胞器。
脓毒症和线粒体功能障碍：适者生存
脓毒症是由宿主对感染的免疫应答失调引起的，可导致全身性炎症反应综合征（SIRS），并可发展成为MOF（多脏器功能不全）和脓毒性休克（脓毒症伴低血压）。
脓毒症相关的MOF相当复杂，涉及放大的炎症反应，微循环改变和线粒体功能障碍。然而，针对促炎介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）的靶向疗法并未能显示对脓毒症患者有任何益处。正常的微循环对于充分的组织氧合是必需的，因此任何对于微循环的破坏都可导致组织缺氧，从而直接影响器官功能。虽然已经证明微循环改变在脓毒症相关的MOF中起重要作用，但在受影响的器官中很难准确评估。尸检发现心脏、肝脏、脑和肾等器官的细胞死亡率是最低的，这使得进一步验证变得困难。
在20世纪70年代早期，从内毒素模型分离的线粒体功能的测量研究表明肝脏、心脏和骨骼肌线粒体中的能量代谢是被抑制的。由于从大肠杆菌中提取的内毒素（脂多糖[LPS]）的作用，在电子显微镜下观察到线粒体氧化呼吸减少及线粒体的肿胀。自20世纪90年代后期以来，脓毒症中的线粒体功能障碍受到越来越多的北京治疗最好白癜风权威医院中科白癜风医院十二周年庆
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