当前位置： 失血性休克 > 失血性休克定义 > VAECMO中的缺血性和出血性脑损伤
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张晓蕾胡成欢翻译赵双平校对
摘要
背景：对于接受VA-ECMO的患者的结构性神经并发症(缺血性卒中和颅内出血)及其危险因素的描述很少。我们的目标是描述接受VA-ECMO治疗的患者神经系统并发症(缺血性卒中和颅内出血)的频率、临床结局和危险因素。
方法：从年到年，在三级转诊中心对VA-ECMO上出现神经系统并发症的患者进行回顾性观察研究。
结果：在名接受VA-ECMO治疗的患者中，65名患者（7.4%）发生了ECMO相关的脑损伤：其中42名患者（5.3%）出现缺血性卒中，20名患者（2.8%）出现颅内出血，分别发生在ECMO支持后11天[6；18]和5天[2；9]。颅内出血而非缺血性卒中与较高的死亡率相关。多变量分析中仅保留血小板水平^9/L与缺血性卒中有关。女性，中央型VA-ECMO和ECMO开始时血小板*10^9/L与颅内出血独立相关，比值比[95％CI]分别为2.9[1.1-7.5]，3.8[1.1-10.2]和3.7[1.4–9.7]。在一项嵌入式病例对照研究中，从ECMO开始前后的CO2水平快速改变似乎也与颅内出血有关。
结论：在接受VA-ECMO治疗的患者中，神经系统并发症频繁发生。其中缺血性卒中是最常见的，发生在ECMO支持的1周后，没有特定的危险因素，并且与更高的死亡率无关。颅内出血发生得更早，并且与女性，中央型VA-ECMO，ECMO开始时血小板计数低以及CO2快速变化，以及高死亡率有关。
证据水平：这项研究提供了IV级证据，证明中央型VA-ECMO，血小板计数低和ECMO启动时CO2快速变化与颅内出血和高死亡率有关。
关键词：缺血性卒中，脑出血，难治性心源性休克，静脉动脉-体外膜氧合，二氧化碳，凝血障碍
引言：
使用静脉动脉-体外膜氧合(VA-ECMO)治疗难治性心源性休克在过去十年中有所增加。在ECMO治疗的患者中发生的并发症中，脑损伤是最常见的，约占8-50%。不同研究之间的差异主要归因于脑损伤定义不同，一些作者只考虑颅内出血，而另一些选择更广泛的定义。此外，脑损伤和特定病变(即颅内出血和缺血性卒中)的危险因素描述得很少。相应地，一些危险因素可能是可控制的：最近对VV-ECMO的回顾性研究表明，ECMO启动时PaCO2水平的快速变化与颅内出血有关。如果在VA-ECMO患者中存在这样的可控性脑损伤危险因素，它们可能会影响患者的预后。
因此，我们进行了这项回顾性研究，以描述VA-ECMO上发生的结构性脑损伤(即缺血性卒中和颅内出血)的频率、发病率和死亡率，并试图确定其相关的危险因素。
材料与方法:
纳入我们重症监护病房(ICU)接受VA-ECMO支持的所有患者，历时8年(-)。前瞻性地收集ICU入院时和ICU住院期间的病史、临床和生物学参数信息。特别是，ECMO上发生的任何事件都前瞻性地记录在ICU的数据库中。回顾性分析了所有接受VA-ECMO治疗的患者的病历表，以确定患有神经系统并发症的患者。
定义:
临床神经系统并发症被定义为ECMO支持过程中发生的任何临床事件，包括任何提示卒中的临床体征(偏瘫、散瞳、瞳孔不齐、体查不对称)，但也包括精神错乱、谵妄、癫痫发作、镇静停药后仍然昏迷。根据颅脑CT图像上是否存在脑损伤（即无损伤、缺血性卒中、颅内出血）对患者进行分类，并对各组进行比较。将缺血性卒中后出血性转化患者随机分为缺血性卒中：由于首发损伤为缺血性卒中，我们假设缺血性卒中后出血性转化相关的危险因素与缺血性卒中相同，而不是颅内出血的危险因素。ECMO之前或ECMO移除7天后发生的神经系统并发症不被视为发生在ECMO支持过程中的神经系统并发症，这些患者被分类为无损害。ECMO后7天之内发生的事件认定为ECMO相关的脑损伤，因为有时会在停机几天后才诊断出神经系统事件，这主要是因为患者处于镇静状态，从而使评估变得困难。
弥散性微出血患者不包括在内，因为这种特殊情况的病理生理不同于缺血性卒中或颅内出血。中央型VA-ECMO是指在开胸手术期间在心房和心室内进行的插管，而外周型VA-ECMO是指在经皮穿刺或手术切开后在股血管内进行的插管。
ECMO过程中患者的管理：
抗凝方案和膜氧合器及其环路管理在附加文件1中进行了报告。
镇静剂撤除后，患者每天至少接受一次ICU医生和护士的神经系统检查，包括格拉斯哥昏迷量表评分，对口头指令或疼痛的反应，腱反射，脑干反射和足底反射，睁眼和瞳孔检查。每4小时评估一次瞳孔大小及其光反应性。此外，任何意外事件（如癫痫发作，瞻妄混乱，镇静后未苏醒）都记录在病例中。一旦观察到神经系统症状（包括但不限于神经系统检查改变，镇静，散瞳，抽搐，癫痫，瞻妄，意识错乱，昏迷，镇静停止后未苏醒），则在6h内进行了大脑CT扫描。
数据分析：
数据表示为中位数[25th%；75%]或均值[±标准偏差(SD)]。组间比较采用Student‘st检验，连续变量采用Mann-WhitneyU检验或Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验。使用Logistic回归模型来检验患者的临床特征以及ICU事件与颅内出血或缺血性卒中的发展之间的单变量关联。此后，使用后向逐步变量消除(变量退出阈值设置为P＞0.05)的多变量Logistic回归模型比较单变量分析中显著的因素(P≤0.10)，并将先前报道的与颅内出血或缺血性卒中密切相关的因素输入每个模型。在模型中测试了相互作用；与其他变量密切相关的变量不包括在多变量模型中。
对于单变量和多变量分析，除了那些怀疑与缺血性卒中或颅内出血有关的变量外，连续变量根据其中值被二分法。为了分析与缺血性卒中相关的因素，在ECMO开始时保留了以下血小板计数、纤维蛋白原和凝血酶原时间截止值：*10^9/L、6μg/L和70%，而不是它们的中位数，并假设具有“正常”或“超常”凝血参数的患者比没有“正常”或“超常”凝血参数的患者发生缺血性卒中的风险更大。为了分析颅内出血的相关因素，在ECMO开始时选择以下血小板计数、纤维蛋白原、APTT和凝血酶原时间截止值：G/L，1.5μg/L，3%和30%，而不是它们的中位值，并假设凝血参数受损的患者比没有凝血参数的患者有更大的颅内出血风险。
由于ECMO发生神经系统并发症的风险与死亡之间可能存在竞争风险，因此我们进行了3次补充性多变量分析：医院死亡率相关的因素；第二个调查与死亡和缺血性卒中复合终点相关的因素；第三项研究与死亡和颅内出血复合终点相关的因素。
嵌套病例对照研究：
设计了两个嵌套的病例对照研究，以探讨特定危险因素在颅内出血或缺血性中风中的作用。对照组为年龄≥5岁，SAPSII±5，ENCOURAGE死亡风险评分±5和ECMO持续时间无损伤的患者。有关方法的详细信息，请参见附加文件1。使用StatViewv5.0（SASInstituteInc，Cary，NC）和SPSSv11.5（SPSSInc，Chicago，IL）软件进行分析。P0.05定义为有显著性差异。
结果：
在研究期间，在名需要VA-ECMO支持的患者中（图1），由于数据缺失，排除了15名患者。在剩下的名患者中，有65名患者（7.4％）发生了ECMO相关的脑损伤：其中42名患者（5.3％）发生缺血性卒中，20名患者（2.8％）发生颅内出血和3名患者出现弥散性微出血（排除在分析之外）。在65名与ECMO相关的脑损伤患者中，有2名患有缺血性卒中并在其脑梗塞内发生了出血性转变，由于颅内出血继发于脑梗塞而被分类为缺血性卒中。在研究期间，卒中的年发病率是稳定的。诊断卒中的临床神经症状见附加文件1：表S1。最常见的症状是瞳孔缩小、瞳孔扩大、瞳孔不齐、觉醒延迟和均等性偏瘫。依据是否存在脑损伤，患者的基线特征见表1。ECMO支持的原因见附加文件1：表S2，患者的临床结局见表2。
与无损伤或缺血性卒中的患者相比颅内出血更可能发生于女性，相较周围性VA-ECMO使用中央型VA-ECMO患者颅内出血更常见并与更高的死亡率相关。颅内出血患者ECMO支持时间通常要短于缺血性卒中患者。缺血性卒中多见于心脏手术后患者。
缺血性卒中患者
对42例缺血性中风患者进行的单变量和多变量分析试图确定与此并发症相关的危险因素（表3）。多变量分析仅保留了ECMO类型（中央/外周），ECMO开始时血小板*10^9/L与缺血性卒中显著相关，OR[95％CI]分别为3.2[1.5-6.6]和3.8[1.4-10.7]。医院死亡率或死亡和缺血性卒中的复合终点无关。
由于患者组间具有异质型，我们设计了一个嵌套的病例对照研究来评估ECMO支持和缺血性卒中过程中凝血指标的潜在关联。我们的42例病例中有40例可以与86例对照相匹配，每例至少1例对照。在ECMO和缺血性卒中期间，抗凝药物的使用（APTT被视为肝素剂量的替代标志物），血纤维蛋白原水平或血小板计数之间未建立任何相关的关联。图2A显示了与ECMO相关的脑梗塞的大脑CT扫描。
颅内出血患者：
对20例颅内出血患者的危险因素进行多变量logistic回归分析（表4），女性，VA-ECMO类型以及ECMO开始时血小板*10^9/L与颅内出血显著相关，OR[95％CI]分别为2.9[1.1-7.5]，3.8[1.1-10.2]和3.7[1.4-9.7]，并排除了ECMO期间的凝血障碍（尤其是血小板计数低）。而ECMO开始时血小板*10^9/L与死亡相关，并且与死亡加颅内出血的复合终点相关（OR1.7；95％CI1.2–2.3），而女性和ECMO类型与这些结果无关。
由于先前已证明ECMO开始时血气改变与接受VV-ECMO的患者的颅内出血有关，因此开展了一项病例对照研究，以评估VA-ECMO治疗的患者的这种关联。我们20例颅内出血病例中有19例可以与58例对照患者相匹配。与对照组相比，ECMO开始后患者的PaCO2减少更多，并且在ECMO开始时血小板计数降低。在所有脑成像中均未发现ECMO相关脑出血的特定部位或方面，在20例颅内出血患者中，我们辨别出13例（65％）实质内出血（其中4例为多发性病变），蛛网膜下腔出血4例（20％）和急性硬膜下血肿3例（15％）。图2B显示了ECMO相关实质内出血的脑部CT扫描。
讨论：
在此，我们描述了接受VA-ECMO治疗的患者中样本量最大，最详细的人群之一，这些患者均进行了神经系统并发症评估。神经系统并发症很常见，发生在7.4％的患者中。缺血性卒中是最常见的，占事件的65％（占我们VA-ECMO治疗人群的5.3％）。与没有脑损害的患者相比，它主要发生在ECMO支持的第二周，与更高的死亡率无关。在ECMO启动时血小板*10^9/L是该缺血性并发症的唯一危险因素。颅内出血很少见，影响2.8％的患者，并且更早出现（大多数患者在ECMO支持的第一周期间），并与高死亡率，女性，中央型ECMO和低血小板计数相关。此外，我们的病例对照研究结果表明，对于VV-ECMO患者，ECMO开始时PaCO2的快速改变似乎与颅内出血有关。
脑损伤是VA和VV-ECMO支持的常见并发症。最近对VV-ECMO的脑损伤频率和危险因素进行了研究。多于VA-ECMO系列研究。最近，Nasr等人对全国例住院患者进行回顾性分析，发现缺血性卒中占4.1%，颅内出血占3.6%。尽管该研究包括大量患者，但他们同时评估了VV-和VA-ECMO，并且未检查神经系统并发症的危险因素。但是，正如我们的研究一样，他们发现颅内出血（而非缺血性卒中）与较高的死亡率相关。Gray医院中对个ECMO的运行进行了分析。发现使用ECMO治疗急性心力衰竭的成年人中有8％的患者人群出现缺血性卒中和颅内出血，存活率为43％。这项研究过于混合了缺血性中风和颅内出血，并且没有评估脑损伤的危险因素。Lorusso等人对例纳入体外生命支持机构登记的患者进行了评估；15.1%的神经系统并发症发生在VA-ECMO期间，并分析了ECMO前的心脏骤停、ECMO的正性肌力药物的使用和低血糖作为脑损伤的危险因素。然而，在该项研究中神经系统并发症被定义为脑死亡、癫痫发作、脑梗死或脑出血，所有并发症在分析中被重新组合在一起。在Lorusso研究中，缺血性和出血性卒中的发生率分别为3.6%和1.8%，而在我们的研究中，它们分别为5.3%和2.8%。在我们的工作中，较高的发病率可以用病例混合差异来解释：Lorusso等人与我们的研究人群相比，报告的心肌病和心脏手术更少，这是与ECMO相关的脑损伤发生率更高相关的疾病。
即使采用嵌套病例对照研究，我们也无法建立任何与缺血性卒中相关的危险因素。凝血指标或抗凝治疗均与之无关。尽管令人失望，但这种发现不足为奇。ECMO不是这些患者发生缺血事件的唯一危险因素。心脏外科手术，心肌梗塞，心脏骤停，心力衰竭或其他情况导致的低脑血流量也可能是原因。因此，了解基础疾病和ECMO本身各自的影响是困难的。然而，ECMO可能发挥作用，因为使用ECMO支持人群未被识别的系统性血栓栓塞事件的发生率很高。
在一项小型单中心研究中，Omar等人在VA或VV-ECMO混合人群中评估危险因素，其中5.8%患者出现缺血性卒中；他们的多变量分析保留了ECMO前血乳酸10mmol/L作为独立相关因素。多种因素可能导致缺血性卒中，ECMO开始时的疾病严重程度就是其中之一。经颅多普勒监测可能是有益的，因为最近的一项初步研究表明，它在11例VA-ECMO患者中有9例检测到微栓塞信号。尽管该研究仅包括少数患者，并且作者未观察到任何神经系统并发症，但他们的观察结果值得更大规模地进一步研究。
很少有研究调查VA-ECMO患者颅内出血的危险因素。Kasirajan等研究了78名接受VA-ECMO治疗的患者，其中18.9％患有颅内出血。他们发现颅内出血与女性，肾衰竭（和透析）和血小板减少症有关。尽管这项研究是在18年前进行的，并且使用了不同的ECMO环路，但我们也发现，颅内出血与女性，ECMO开始时血小板减少相关，并且死亡率较高。最近，Sandersj??等人报告称名ECMO支持的患者（VV-ECMO，92VA-ECMO）中有21％发生脑出血，ECMO前抗血栓治疗和低血小板与该并发症有关。然而，这项研究也将VV-ECMO和VA-ECMO患者混合在一起，尽管出血的病理生理学在两种ECMO中可能相似，但有几个技术差异（例如颈静脉插管中静脉压力的增加对VV-ECMO患者可能有一定影响）可能解释了在他们的研究和我们的研究中获得的不同结果。确实，在我们开始ECMO之前或之后，我们颅内出血患者的大多数危险因素是：ECMO植入时血小板低和PaCO2快速变化。虽然不可能准确确定这些患者的颅内出血机制，但很有可能这是一个多因素的过程，多个事件可能会损伤大脑及其血管导致出血，ECMO开始前和开始时的凝血障碍和快速的PaCO2变化就是其中之一。Sandersj?etóal.发现脑出血(VV-和VA-ECMO患者)与ECMO开始前参数(例如院前抗血栓治疗、插管前SOFA评分凝血项高和感染性休克)之间存在相似的相关性。这些发现值得进一步研究，以了解这种损伤的确切机制。
如我们的研究所示，ECMO开始时血小板计数*10^9/L是颅内出血的危险因素。因此，我们建议在VA-ECMO上机过程中将血小板计数保持在*10^9/L以上，并注入低剂量的肝素（除非有出血的情况），以避免环路凝结，而血液凝结本身可能导致血小板减少症。但是，由于ECMO上机时血小板计数*10^9/L也与死亡或死亡加颅内出血的复合终点有关，因此我们不能排除这可能与死亡而不是颅内出血有关。我们还发现ECMO发作时血小板水平*10^9/L是缺血性卒中的危险因素。但是，根据病史，我们不建议系统地添加抗血小板药，除非需要抗血小板药的患者。
已知引起脑血流显著变化的主要代谢因素是PaCO2和pH，这是由于血管平滑肌细胞收缩引起的。这些参数可以在ECMO期间快速改变。颅内出血是VV-ECMO期间最常见的脑血管并发症，已有研究表明ECMO启动后PaCO2下降过快与颅内出血独立相关。然而，由于PaCO2的迅速降低导致脑血管收缩，PaCO2变化与脑出血的关系尚不清楚，因为血管收缩应导致缺血性卒中。一种假设可能是，那些脑出血实际上是由于ECMO引起的脑血管收缩引起的脑梗死后继发性出血转化。另一个假设是一个多靶模型，在这个模型中，在ECMO开始时PaCO2的快速变化只是其中的一个靶点，而其他条件（ECMO开始之前或之后）则需要触发颅内出血。是否会对内皮细胞产生任何有害影响仍有待确定。
研究局限性：
我们的研究有几个局限性。第一个是它的回顾性，单中心设计。然而，这项大型研究涵盖了很长一段时间，并分析了以前未检查过的缺血性卒中和颅内出血的危险因素。因此，我们认为我们的结果可以转置到其他ICU。其次，因为只对有临床症状的患者进行了脑成像，我们很可能错过了一些亚临床事件。事实上，Rastan等人在尸检过程中发现了高比例的临床表现不明显的血栓栓塞事件，最近一项对VV-ECMO治疗患者的研究表明，系统的脑CT扫描可以发现临床表现不明显的出血事件。第三，我们试图寻找与缺血性卒中和颅内出血相关的危险因素，但在我们的分析中可能没有考虑其他潜在的混杂因素。更具体地说，我们检查了一些（但不是全部）在ECMO期间作为颅内出血危险因素的凝血指标，例如血管性血友病因子。因此，我们认为ECMO期间的凝血障碍与神经系统并发症（主要是颅内出血）无关可能是不准确的。此外，层流与脉冲流在神经系统并发症（主要是缺血性卒中）发病机制中的潜在作用未被考虑。事实上，一些患者在VA-ECMO上可能有残余的左室射血，这可能与缺血性卒中有关。不幸的是，由于我们的研究是回顾性的设计，这些信息是不可用的。第四，分析中包含的一些变量不是基线特征，可能只识别最严重的VA-ECMO患者，而不是真正的危险因素。第五，我们没有关于长期生活质量的数据。尽管无脑损伤的患者和缺血性脑卒中患者的死亡率不存在差异，但生活质量可能存在差异。这应该在以后的研究中加以探讨。第六，我们不能确定有异常的神经学表现但脑成像学检查正常的患者数量。最后，我们决定排除那些在ECMO切除7天后出现神经并发症的患者，这可能低估了脑损伤的发生率。
我们假设在ECMO移除后超过7天发生的神经系统并发症与ECMO本身直接相关的可能性很小。由于我们的方案是在ECMO下机停止镇静后进行神经学评估，因此很有可能，如果时在ECMO过程中发生这种损伤，我们有能力在ECMO移除后的第一周诊断出脑损伤。的确，这些患者在ECMO下机后发展为脑损伤的原因很多：心脏衰竭的栓子，抗凝等。此外，被排除的患者从ECMO下机到诊断为脑损伤的中位时间为13（IQR11–21）天，这加强了我们的假设。
结论：
VA-ECMO治疗的患者常见结构性脑损伤。缺血性卒中似乎是最常见的，发生在ECMO支持的第一个星期之后，但没有特定的危险因素，除了ECMO开始时血小板*10^9/L。与无脑损伤的患者相比，缺血性卒中似乎与较高的死亡率无关。颅内出血的发生频率较低，但发生时间较早，在ECMO治疗的第一周出现，并且与女性，中央型ECMO（相对于外周）和ECMO开始时的低血小板有关，并且死亡率较高。此外，就VV-ECMO而言，ECMO发作时PaCO2的快速变化似乎也与颅内出血风险增加有关。治疗干预措施（血小板输注或缓慢而渐进的PaCO2校正）是否可以减少这种致命并发症尚待确定。
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