非心脏手术后心肌损伤（myocardialinjuryafternon-cardiacsurgery,MINS）是最常见的围手术期主要心血管并发症，每年影响全球多万例成人患者。MINS患者术后两年内发生血栓性并发症和死亡的风险增加。既往观察性研究表明，阿司匹林和他汀类药物可预防发生MINS患者的死亡和主要心脏并发症。达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物-直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。那么，达比加群酯是否有助于预防MINS患者的心血管事件呢？
年3月10日，第67届美国心脏病学学（ACC）年会在美国佛罗里达州奥兰多举行，来自加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的PJDevereaux博士公布了MANAGE（TheManagementofMyocardialInjuryAfterNoncardiacSurgery）研究的最新结果，旨在评估达比加群酯对MINS患者远期严重血管性并发症的影响，该研究于年6月9日TheLancet正式发表。
背景
非心脏手术后心肌损伤（MINS）可增加患者心血管事件风险及死亡率，而通过抗凝治疗可加以预防。达比加群酯可预防围手术期静脉血栓栓塞，但是否可以预防MINS患者各种血管并发症尚不清楚。MANAGE研究评估达比加群酯预防MINS患者严重血管并发症的效果。
方法
19个国家84家医院参加了本项国际性随机对照试验。
纳入标准：年龄≥45岁、接受非心脏手术、发生MINS35d内的患者。
MINS的诊断标准：非心脏手术后，血清肌钙蛋白升高同时伴有心脏缺血症状、缺血性心电图改变或新发的影像学心脏缺血性异常；或者排除其它因素（例如脓毒症、快速房颤、肺栓塞或慢性肌钙蛋白升高）后单纯性肌钙蛋白升高。
排除标准：凝血功能异常；需要抗凝治疗（如人工瓣膜、静脉血栓、心房颤动）；发生MINS超过35d；主治医师认为抗凝治疗不安全的；或肾小球滤过率低于35ml/min。
分组：采用2×2析因设计。所有患者随机（按1:1）分为达比加群酯组和安慰剂组，分别给予达比加群酯mg，每日两次口服。安慰剂组给予等量的安慰剂。根据服用质子泵抑制剂与否，将患者随机（按1:1）分为奥美拉唑组和安慰剂组，分别给予奥美拉唑20mg，每日一次口服或安慰剂，来评估其对上消化道严重并发症的影响。
随访：患者服用研究药物至多2年，并在1、6、12、18、24个月时进行随访。每隔3个月进行一次电话随访。
主要疗效结局：严重血管性并发症（即血管性死亡、非致命性心肌梗死、非出血性卒中、外周动脉栓塞、截肢及症状性静脉血栓）。
主要安全结局：致命性出血、大出血及重要器官出血。
结果
年1月10日至年7月17日，例患者被随机分为达比加群酯组（n=）和安慰剂组（n=）；例患者被随机分至奥美拉唑组。达比加群酯组中有例（46%）患者永久性停用研究药物，安慰剂组中有例（43%）。永久停药的患者中，达比加群酯组服用药物的中位时间为80d，安慰剂组为41d。未永久性停药的患者中，达比加群酯组服用药物的中位时间为d，安慰剂组为d。
达比加群酯组发生主要疗效结局的患者例数少于安慰剂组（达比加群酯组发生97例［11%］vs安慰剂组发生例［15%］；危险比［HR］0.72，95%CI0.55–0.93;P=0.）（表1、图1）。在主要安全结局上，达比加群酯组有29例（3%），安慰剂组有31例（4%），（HR0.92，95%CI0.55–0.93;P=0.）（表2）。奥美拉唑对达比加群酯主要疗效结局无影响。
表1两组患者在主要及次要疗效结局上的比较
图1在随访期内，两组患者严重血管性并发症发生率的累计风险
表2两组患者在主要及次要安全结局上的比较
结论
非心脏手术后心肌损伤（MINS）患者往往预后不良。每日两次口服达比加群酯mg可显著降低MINS患者严重血管性并发症的风险，同时不增加出血风险。
麻海新知的点评
MANAGE研究是首个针对达比加群酯影响MINS患者远期血管并发症的大规模临床研究。该研究证实：达比加群酯mg每日两次口服，可降低MINS患者远期严重血管性并发症（包括心血管事件相关死亡率和非致命性心肌梗死、出血性卒中、外周动脉血栓形成、截肢和症状性静脉血栓栓塞）的风险。
MINS是患者围手术期最常见的血管并发症，包括手术后30d内发生的心肌梗死和单纯性缺血性肌钙蛋白升高，但不包括因非缺血性原因导致的围手术期心肌损伤（如脓毒症、快速房颤、肺栓塞、肌钙蛋白慢性升高等）。全球每年接受非心脏大手术的2亿例成年人中，约有万例发生MINS，是手术后两年内心血管并发症和死亡风险增加的独立危险因素。在MANAGE研究中，安慰剂组有1/7患者出现严重的血管并发症。即便如此，研究者仍然认为MANAGE研究低估了MINS的相关风险，因为例符合纳入条件的患者中有例（9％）在被随机分组前已经死亡。
从该研究也可以看出，MINS极易被临床忽视。MANAGE研究中有例患者（20％）符合心肌梗死的定义，例患者（80％）在手术后出现了单纯性缺血性肌钙蛋白升高，其中仅有例患者（9％）出现临床症状或心脏缺血迹象。换言之，因没有常规进行肌钙蛋白筛查，超过90％的MINS事件未被发现。另一项知名的国际前瞻性队列研究VISION研究也证实，因患者没有缺血症状，超过80％的MINS事件被忽视。围手术期无症状的肌钙蛋白升高，即使不能诊断为心肌梗死，也会增加患者术后30d内死亡风险。原因在于，85％以上的缺血事件发生在非心脏手术后48h内，此时大多数患者正接受镇痛治疗，易掩盖心肌缺血的症状。VISION研究表明，围手术期肌钙蛋白最高值和最低值之差超过5ng/L时，患者非心脏手术后30d死亡率显著增加。
达比加群酯是新一代口服抗凝药物，作为直接凝血酶抑制剂可防止围手术期静脉血栓栓塞。抗凝治疗对有血栓事件风险的非手术患者（例如心肌梗死患者和血管疾病患者）是有益的。大量证据证明，抗凝治疗能够减少冠心病（包括急性冠状动脉综合征）患者缺血性事件的发生率。COMPASS研究显示，稳定的心血管疾病患者在非手术情况下，低剂量利伐沙班（2.5mg，每日两次）和阿司匹林（每日一次mg）合用与单用阿司匹林相比，心血管死亡、卒中和心肌梗死的综合风险降低1/4，同时能降低患者静脉栓塞、急性肢体缺血和截肢的风险。
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