TheLancet与NEJM重磅失血性

目前，创伤导致失血性休克患者的复苏策略、患者民用或军用转运方面均已取得显著进展。例如，患者一抵达创伤中心即可接受早期等比例成分输血治疗并从中获益。但在过去50年中，严重失血患者的生存率几乎没有变化，大多数创伤性失血患者在到达创伤中心后数小时内仍然发生死亡。换言之，早期院前环境干预可能十分重要。患者死亡的主要原因之一是，创伤导致大量凝血因子消耗和（或）纤维蛋白溶解亢进，引起凝血障碍，出现难以控制的出血。年和年伊拉克战争中，早期输注血浆治疗创伤性凝血障碍得到广泛使用，但目前仍然缺乏院前救治时血浆输注相关的疗效或风险的研究数据，且使用时机仍存在争议。

鉴于冻干血浆的临床应用仍在FDA论证之中，美国国防部资助了美国1级创伤中心的几项试验，以测试院前冻干血浆复苏的治疗效果。其中一项是美国科罗拉多大学丹佛分校医学院MooreHB博士等的COMBAT试验（ControlofMajorBleedingAfterTraumaTrial），研究在城市地区快速地面运输的情况下（医院时间小于25min）院前血浆复苏的效果，研究成果年7月19日发表于TheLancet杂志；另一项是多中心PAMPer试验（PrehospitalAirMedicalPlasmaTrial），评估了在更长院前时间（到院时间31~70min）的空中运输中使用院前血浆的情况，由来自匹兹堡大学医学中心SperryJL博士及PAMPer研究小组其余成员共同完成，研究成果年7月26日发表于NEJM杂志。

COMBAT试验----

血浆第一复苏疗法用于治疗都市紧急地面运输过程中的失血性休克

血浆是创伤后止血复苏不可或缺的一部分，但血浆的输注时间仍然存在争议。由于FDA尚未批准冻干血浆的应用，美国国防部资助了院前血浆复苏试验。本研究探讨了快速地面救援时到达城市1级创伤中心之前的失血性休克患者进行院前血浆的治疗效果。

创伤后严重出血控制试验是在丹佛健康医疗中心进行的一项实用型单中心随机试验。由医护人员在受伤现场评估创伤患者（超过18岁）是否有失血性休克（定义为收缩压[SBP]≤70mmHg或71~90mmHg合并心率≥次/分钟）；排除标准包括囚犯身份、已知怀孕、头部孤立枪伤、心搏停止或心肺复苏后，拒绝使用血液制品及拒绝入组者。主要研究终点是受伤后28天内患者死亡率，并采取意向性治疗原则对治疗人群进行分析。

年4月1日至年3月31日，医护人员随机分配例患者参与研究。例符合条件的患者接受治疗分析，其中65例院前输注血浆（2个单位），60例输注生理盐水。患者平均年龄为33岁（IQR25-47），新伤害严重程度评分中位数为27（10-38）。两组患者的受伤现场的健康基线基本相似且转运时间相近（血浆组中位数19分钟[IQR16-23]，对照组16分钟[14-22]）。

该研究显示，患者在28天内的死亡率没有差异（血浆组为15%，对照组为10％，p=0.37）,并且各组之间在安全性和不良事件方面也没有显著差异。该研究计划入组例患者，由于分析过程中两组之间始终缺乏差异，故在第例患者入组之后停止了研究。

在快速地面救援到城市1级创伤中心期间，使用院前血浆与生存获益无关。血液制品在伤员运输时间较长的环境中可能是有益的，但在城市环境中，由于到达创伤中心所需时间较短，院前血浆并不能给患者带来明显受益，反而可能增加经济负担。

PAMPer试验----

院前血浆在患有失血性休克风险的创伤患者航空医疗运输期间的应用

创伤患者除了在院前启动标准复苏程序之外，院前给予血浆可以降低出血和休克导致的相关并发症的风险。但院前血浆输注相关的疗效、风险仍然缺乏大型临床试验的数据支持。

为确定院前输注血浆在失血性休克风险创伤患者中的有效性和安全性，研究人员进行了一项实用型多中心整群随机的3期优势试验，比较了血浆与标准复苏程序在航空医疗运输期间的应用情况。该研究主要结局是患者30天内的死亡率。

该研究共评估了例患者：例患者给予解冻血浆输注（血浆组），例患者接受标准治疗复苏（标准治疗组）。大多数患者（72.7％）是男性，因钝性创伤而受伤（82.4％），中位数伤害严重程度评分为22（四分位数间距为13-30;评分范围为0-75，其中得分15表示严重创伤），总体30天死亡率为29.6%。例患者（51.1％）施行院前气管插管，例患者（34.7%）给予院前红细胞输注。在入组后的最初24小时内，58.4%的患者进行了急诊手术。例患者从外部急诊科转诊入院，例患者直接从受伤现场入院，两组平均院前运输时间分别为52min[四分位数间距，40-70]与39min[四分位数间距，31-49]。转院患者接受院前插管的患者比例低于受伤现场入院患者（37.3%vs51.9%）。

血浆组30天死亡率显著低于标准治疗组（23.2%vs.33.0%;差异为-9.8%;95％CI为-18.6至-1.0％;p=0.03）。患者到达创伤中心后，血浆组中凝血酶原时间比值的中位数低于标准治疗组（1.2[四分位间距1.1-1.4]vs.1.3[四分位间距1.1-1.6]，p0.）。在多器官衰竭、急性肺损伤-急性呼吸窘迫综合征、医院感染、过敏或输血相关反应方面，两组之间没有显著差异。

安全性方面，试验期间没有观察到输血相关肺损伤的病例发生。血浆组中有5例患者（2.2%）发生输血相关反应或过敏反应，在试验人群中报告了总共10例不良事件，其中3例被指定为严重不良事件，血浆组1例脓毒症，标准治疗组1例成人呼吸窘迫综合征，1例输血相关反应（表3）。

在有失血性休克风险的创伤患者中，院前给予血浆是安全的。与标准治疗复苏相比，院前血浆能够降低患者30天死亡率和到院时凝血酶原时间比值。

作为早期损伤控制复苏的一部分，血浆已悄然成为院前复苏的新宠。创伤后15min内即可能出现关键性凝血因子缺乏，院前血浆输注可有效补充这一不足。血浆也是一种理想的扩容剂，能够较长时间存在于循环血管内。有报道称，血浆中含有多种具有免疫活性和潜在细胞保护作用的蛋白质，且男性和女性血浆之间也存在蛋白质组学差异，可用于改善输血患者的临床结果。

与传统的等渗晶体相比，血浆可防止内皮细胞多糖蛋白复合物降解并降低内皮通透性，从而改善创伤诱发的炎症反应。此外，院前血浆应用在消化道出血、小儿创伤、创伤性脑损伤等疾病状况下亦有阳性结果报道，综上提示早期院前血浆复苏或许对改善患者短期结果，如输血需求和创伤性凝血病的发生是有利的，但其对患者死亡率的改善和输注时间仍存在争议。

尽管COMBAT试验与PAMPer试验得出了截然不同的结论，但我们应当看到，两个研究方案针对的研究对象与环境不一致。COMBAT随机对照试验中，在失血性休克患者的快速地面运输过程中，与标准治疗相比，院前血浆并没有产生生存益处。该研究还发现，医院之前解冻和输注血浆使运输中位数延迟3分钟，患者INR医院的过程中存在升高，且血浆组比对照组升高更多。这一发现是预料之中的，因为血浆无助于将INR恢复至正常水平；并且新鲜解冻血浆的INR值可能大于1.3。值得注意的是，院前血浆与不良事件发生率增加无关，提示其具备安全性。COMBAT试验的大多数患者在受伤后1小时内接受血制品输注，院前给予血浆可将此时间缩短至30分钟，但仍然未改善临床结果。

COMBAT这项研究存在一些局限性，创伤现场常常是混乱甚至危险的。因此，作者采用易于识别的纳入和排除标准来评估患者是否存在失血性休克。医院之前观察到的一些低血压可能并不是由于出血造成的，快速准确地识别需要输血的患者困难可能是血浆首次复苏时看不到效果的原因，提示我们需要进一步探索能够替代低血压和心动过速用于识别失血性休克的其他方案。未来在院前环境中改善目标人群的识别，且不给急救人员带来负担或增加运输时间是我们面临的挑战。同时，也应当看到，在COMBAT研究人群中主要以车祸导致的头颅外伤为主，大多数患者在受伤现场的血红蛋白水平还在14g左右，可能尚未出现明显的失血性休克。此外，分配给对照组可能会使护理人员摆脱血浆解冻程序，使他们能够专注于可能导致这些患者预后改善的其他治疗。另一个局限性是，该医院时能够立即获得血制品的环境中进行的，这限制了该研究结果在农村地区、严峻环境或发展中国家的普遍性。

PAMPer试验纳入了例有失血性休克风险的患者，在院前航空医疗运输期间给予血浆是安全的，且接受院前血浆组在24小时和30天时的死亡率及PT比率中位数显着低于接受标准治疗的患者。

PAMPer试验的局限性包括随机化方案导致入组不平衡，并且无法掩盖干预导致治疗偏倚的可能性。例如，两组在院前晶体溶液的体积和在到达创伤中心之前接受红细胞输注的患者百分比之间存在差异。这些假设是试验设计中固有的，因为在不使用血浆的情况下需要在标准治疗组中复苏具有创伤的低血压患者，必然导致晶体或红细胞输注增加，因此无法确定院前给予血浆和红细胞的独立或累加效应，也无法确定血浆组中较低体积的院前晶体溶液是否对患者预后有附加益处。此外，由于该试验是一项多中心研究，因此各地的标准救护复苏实践和携带其他血液成分的能力存在差异。试验中纳入外院转诊患者有可能引入因抵达创伤中心前的治疗差异而产生偏差，特定的损伤机制、损伤类型、患者特征或院前运输方式均可能会改变院前血浆干预所带来的益处。此外，作者使用了改良意向治疗方法来分析方案中未预先指定的主要结果，相比于意向治疗分析，改良意向治疗更可能获得阳性结果。

血浆相对便宜但其院前管理仍存在一些挑战。血浆需要冷藏和仔细监测温度，还必须考虑产品的保质期。冻干血浆不需要冷藏，并且具有2年的保质期，这使其成为资源有限的地点和大规模使用需求的良好选择，但冻干血浆经解冻后（如本试验中所用）具有约5天的保质期；未冻结的液体血浆体具有26天的保质期；新鲜全血具有21天的保质期，并能够提供血小板和氧气输送的益处，使其成为院前复苏的理想产品，但其相对较短的保质期和昂贵的价格可能限制其应用。

战场或重大的民用紧急情况时，后勤因素极大程度上限制了在严峻的环境中所需的血浆输送能力，目前法国、德国均有自己独立研发的冻干血浆并在其各自的国家/地区广泛应用。美国国防部（DoD）和生物医学高级研究与发展管理局正在赞助开发三种冻干血浆产品，采用不同的技术方法和商业模式。与此同时，DoD正在赞助一批关于院前血浆应用的前瞻性随机临床研究。这些努力是为了掌握军事和民用冻干血浆的更多信息，以便在获得FDA批准时，能够更好地使用它，同时也有助于用于偏远或严峻环境中冻干血浆的应用。我国目前还不具备院前血浆等血制品应用的条件，但创伤患者上述两项试验已经显示了院前冻干血浆的益处和安全性，这应该激励行政人员和急救医疗人员考虑实施这种救生方法。

（编译李黛述评万小健）

原始文献：

1.　　MooreHB,MooreEE,ChapmanMP,etal.Plasma-firstresuscitationtotreathaemorrhagicshockduringemergencygroundtransportationinanurbanarea:arandomisedtrial.Lancet;:-91.

2.　　SperryJL,GuyetteFX,BrownJB,etal.PrehospitalPlasmaduringAirMedicalTransportinTraumaPatientsatRiskforHemorrhagicShock.TheNewEnglandjournalofmedicine;:-26.

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