脓毒症和脓毒症性休克患者血管麻痹途径和机

摘要：

脓毒症是重症监护病房患者最常见的死亡原因之一，许多治疗策略都没有达到预期的成功率。造成死亡的一个主要危险因素是血管低敏感性血管扩张导致的低血压。然而，这一过程的途径仍不清楚。内毒素血症诱发炎症介质，随后的血管麻痹，心肌收缩力下降。虽然这些抑制炎性介质降低了动物模型的死亡率，但这种现象在人类研究中尚未得到证实。脓毒症患者中血管收缩性受体如血管紧张素受体，肾上腺素能受体和加压素受体的下调与血管收缩介质的低反应性相关。动物研究证实，受体下调与上述炎症介质有关。据报道，使用糖皮质激素的抗炎治疗可以提高对儿茶酸胺的反应能力，提高脓毒症大鼠的生存率，尽管这在人类研究中并没有被证明有临床意义。因此，迫切需要深入研究血管麻痹的潜在机制，以便为脓毒症治疗提供有效的治疗策略。

背景

脓毒症和脓毒症性休克是世界各地重症监护病房的两大主要死因，每天约有例患者死亡。这一发病率每年增长约9%，全球死亡率约为50%。这一相当可观的死亡率是由于目前的治疗方案不足而造成的，这些治疗方案有限且不尽人意。脓毒症最重要的治疗步骤是用抗生素或外科手术治疗炎症的感染源并稳定心脏和呼吸系统。

低血压是导致脓毒症患者死亡的一个关键危险因素。低血压是由多种原因引起的，一是毛细管泄漏继发血管内容量减少，这可以通过液体复苏来补充。但是尽管给予液体复苏，如果低血压持续性存在，进展为脓毒症性休克的患者，其死亡率增加了40%。这表明低血压的另一个根本原因可能是高风险，难以管理。对于平均动脉压（MAP）过低的生理学正常反应是肾素-血管紧张素系统的激活和儿茶酚胺浓度的增加，进而外周循环中的血管收缩。在脓毒症患者中，常见的血管收缩剂不能充分发挥作用，患者发展血管舒张性休克;即血管低敏性和对血管收缩剂低反应性的治疗抵抗性血管舒张。

炎症介质

既往对于血管扩张性休克的生理学和分子学背景进行很多研究。炎症相关的主要炎症相关转录因子如核因子κB（NFκB）和内源性介质如一氧化氮（NO）的释放以及促炎细胞因子如炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1b）。炎症介质导致直接中央心肌抑制和具有无效血管收缩的血管平滑肌细胞的区域性衰竭，与心脏和血管功能障碍有关。然而，使用NO，TNF-α，IL-1b或前列腺素/前列环素抑制剂来解决介体失衡的策略并未提高脓毒症症患者的存活率。

在脓毒症中，典型的促炎环境是由基底免疫相关转录因子激活引起的，如上所述，脓毒症最重要的转录因子是NFjB。通过toll样受体（TLR）介导的信号传导途径，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的典型表面分子的识别，激活了NFjB。此外，NFjB是由促炎细胞因子，如TNF-a和IL-1b诱发的。当促炎细胞因子通过（即NFκB激活的）免疫细胞释放时，建立正反馈环。此外，NFjB通过调节基因表达诱导趋化因子，粘附分子和酶的表达的增加，例如诱导的NO合酶（iNOS）和环加氧酶-2（COX-2）。NFjB对TNFa释放和iNOS和COX-2表达的影响被认为是继发于血管舒张的系统性低血压，血管对血管收缩剂的低反应性和心脏收缩力降低的原因之一。在这种情况下，对NF-κB抑制被认为可以减少心脏功能障碍。在脂多糖（LPS）刺激的小鼠中，特定的NFκB抑制剂SUNC显示导致TNF-α和iNOS的基因表达减少，伴随着死亡率剂量依赖性降低。使用另一种特异性NFκB抑制剂IRFI-获得了类似的结果，其降低了内毒素处理的大鼠中的TNF-α释放和致死率。抗氧剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯是另一种选择性抑制剂，剂量依赖性地减弱NFjB/DNA复合物，并且损害LPS引起的大鼠MAP降低。尽管如此，抑制NFjB也有一些不利影响。在一项研究中，处于停顿状态的NFjB亚基p50的老鼠无法抵御肺炎链球菌感染。因此，使用NFjB抑制剂作为一种治疗策略使用是受限制的，因为它与宿主防御功能的相互作用，这对于消除导致脓毒症病原体很重要。

脓毒症介导的iNOS诱导NO的产生增加.NO本身不会激活可溶的瓜氨酸环化酶，但会增加循环鸟苷酸（cGMP），从而触发心肌和血管平滑肌的松弛。据报道用LPS处理小鼠导致iNOSmRNA的表达，与非脓毒症小鼠和缺乏NO的小鼠相比，颈动脉环的收缩减少了。同样，在脓毒症小鼠中主动脉平滑肌对儿茶酚胺去甲肾上腺素的反应性降低。既往研究表面LPS处理的大鼠心脏iNOS和NO水平可增加，同时心脏功能和效能降低。在人类中，LPS预处理的衰竭和非衰竭心脏对儿茶酚胺的反应性降低，而iNOSmRNA在所有制剂中高度表达，但没有增加cGMP。因此，已经评估了对iNOS和NO产生的不同治疗方法。在基于LPS的大鼠和兔子脓毒症模型中，特异性iNOS抑制剂（W）治疗大鼠中的NO血液水平和血压降低，而兔子却没有。在晚期但不是早期脓毒症中，W改善了大鼠的心脏收缩。在大鼠和小鼠模型中，与iNOS抑制剂巯基乙基胍，氨基胍或亚甲基蓝相关的增强心脏功和收缩功能也已被证实。接受亚甲蓝治疗的脓毒症患者MAP和全身血管阻力增加，而心脏指数的变化是剂量依赖性的，并发生诸如高铁血红蛋白血症，溶血性贫血和肺功能改变等不良事件。总体而言，没有生存优势。使用非选择性NOS抑制剂（L-精氨酸竞争类似物）治疗患有败血症的人类患者已产生有益和有害结果。据报道，非选择性NOS抑制剂L-NMMA可防止LPS诱导的心脏收缩力和左心室功能下降。另一种非选择性的NOS抑制剂，C88，与安慰剂相比较（49%），脓毒症患者的第28的死亡率更高（59%），而且使用这种抑制剂，出现了更多的不良事件，如心脏衰竭、心脏输出减少和肺动脉高压。总的来说，研究结果在不同的动物物种以及动物模型和人类之间存在很大差异;这是开发新疗法方面存在的问题。此外，iNOS抑制的治疗成功可能取决于剂量，给药时间和脓毒症发病阶段。显然有必要进行更多的研究来评估NO抑制剂对脓毒症患者的潜在益处。

对脓毒症进行评估的其他治疗方法包括抑制炎症驱动介质，如前列腺素（例如，PG2），环前列腺环素（如PGI2），TNF-a和IL-1b。然而，在这些治疗方法的基础上，发现了脓毒症患者的存活率没有明显改善。多中心随机试验提示当向脓毒症患者施用各种抗TNF-α抗体时，死亡率仅仅降低了3.5％。因此，这些方法在脓毒症患者的日常管理中没有实际意义。

血管收缩受体

脓毒症患者血浆加压素水平降低，血管收缩素受体（血管紧张素受体，肾上腺素能受体和血管加压素受体）下调。因此，在容量复苏后使用普通血管收缩剂治疗不会降低死亡率或导致器官功能障碍的任何差异。一种新的治疗选择可能是影响血管收缩受体表达和作用的途径。在脓毒症患者中，很少有研究对血管收缩受体的下行调节作为脓毒症患者血管麻痹的原因进行了研究。

MAP调节中的一个重要参与者是肾素-血管紧张素系统。肾素-血管紧张素系统的激活最终导致生理活性血管紧张素II（AGII）的释放。在脓毒症的动物模型中也发现肾素和AGII水平增加。然而，尽管循环中AGII的浓度很高，但脓毒症与这些动物MAP降低。AGII与血管紧张素II1型（AT1）和血管紧张素II2型（AT2）受体结合。使用小鼠或大鼠的体内实验验证了在各种器官和组织如脓毒性疾病（盲肠结扎和穿刺模型，内毒素血症，细胞因子治疗）下AT1和AT2受体二者均下调，如心脏，平滑肌，肝，肾和肺。炎症诱导的AT1和AT2受体的下调可以通过用细胞因子IL-1b，TNF-α和IFN-c的组合处理细胞在体外再现。值得注意的是，siRNA介导的细胞因子IL-1b，TNF-α和IFN-c或转录因子NFjB的抑制阻止了AT1受体的下调，强调炎症信号在脓毒症相关性血管麻痹中的作用。另一个重要的参与者似乎是AT1受体相关蛋白1（Arap1）。在感染性休克条件下，Arap1的表达降低。尽管具有相似的基线MAP，在Arap1缺陷小鼠模型中，发现脓毒症诱发的低血压与野生型小鼠相比显着增加。这与Arap1缺陷动物血管系统对AGⅡ的敏感性降低有关。儿茶酚胺依赖性血压调节主要由α1-肾上腺素能受体家族介导。这些受体的三种亚型是a1A，a1B和a1D。a1A和a1D受体位于较大的血管中，而a1B受体位于较小的血管中。用TNF-α处理人血管细胞导致α1-肾上腺素能受体的下调。同样，在脓毒症小鼠中，细胞因子和时间依赖性降低了α1-肾上腺素受体表达。这伴随着主要α1-肾上腺素能受体配体去甲肾上腺素的结合能力减弱，去甲肾上腺素是用于治疗败血症的第一种血管加压药之一。有趣的是，分别用地塞米松和醛固酮治疗小鼠减轻了细胞因子介导的α1-肾上腺素能受体的下调，这可能是由于促炎细胞因子水平降低所致。用醛固酮治疗伴随着对儿茶酚胺的更高反应和更高的存活率。

加压素也称为抗利尿激素，在与其受体结合后诱导血管平滑肌细胞收缩。它介导低血管收缩作用;因此，高剂量的加压素对于诱导败血症期间血压升高是必需的。这些高剂量伴随着相当大的不利影响。血管加压素除了是一种微弱的血管加压药之外，还具有增强其他血管加压药如AGII或去甲肾上腺素的血管收缩作用的能力。然而，与AT1-，AT2-和α1-受体一致，已报道了败血症介导的加压素受体（亚型V1A）的下调，这是由于细胞因子IL-1b，TNF-α和IFN水平增加-C。随后发生加压素结合能力的降低。用甲基强的松龙治疗脓毒症动物降低促炎性细胞因子水平，从而减弱受体下调。然而，尽管在脓毒症的动物模型中使用糖皮质激素的抗炎疗法减少了细胞因子介导的血管收缩受体如α1-肾上腺素能受体或V1A受体的下调，但这种现象在临床意义仍然很低。在用糖皮质激素治疗的脓毒症患者未发现明确的生存优势。

结论

脓毒症引起的血管功能障碍和血管对血管收缩剂低反应性（血管麻痹）的病理机制仍未完全清楚。一个关键因素似乎是血管收缩受体的内毒素介导性损伤。现有的数据支持将与之相关的细胞因子作为抑制血管收缩成分的驱动力的概念。因此，未来的研究应旨在阐明脓毒症相关细胞因子调节内皮细胞和平滑肌细胞受体表达模式的分子机制，对相关的信号途径的识别可能是研究治疗脓毒症相关血管麻痹的新策略关键一步。

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