休克状态中的加压素及其类似物

吴燕妮

重症行者翻译组

摘要

精氨酸加压素活化是面临血管舒张相关低血压时的激素反应之一。由垂体后叶释放，加压素通过激活血管平滑肌细胞上的V1a受体引起血管收缩。由于它的非选择性受体亲和力，精氨酸加压素同时激活V2（位于集合管的肾小管细胞）和V1b（位于垂体前叶和胰腺）受体，因此可能促进了它不良反应的发生，比如抗利尿、由于释放血管性血友病因子和活化血小板导致的促凝特性。最后，它还交叉激活催产素受体。在脓毒性休克中，加压素的血浆水平低于预期，并且报道了在这种情况下，（机体）对其收缩血管的作用高度敏感。特利加压素和selepressin是合成的加压素类似物，对V1受体有高度亲和力，因此，可能副作用更少。在这篇叙述性综述中，我们罗列出加压素在脓毒性休克和心脏术后的血管麻痹性休克中的原理、益处和风险的最新见解。无疑地，加压素输注可以减少去甲肾上腺素的用量，但到目前为止，并没有报道有生存获益，并且副作用常见，尤其是缺血事件。最后，我们将讨论加压素和它的激动剂在脓毒性休克下的最新适应症，以及仍然未解决的问题。

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背景

加压素（精氨酸加压素，AVP，也称之为抗利尿激素，ADH）是一种天然激素，有强力的缩血管作用。Oliver等人在19世纪分析垂体后叶提取物后发现它的缩血管特性。然而它的缩血管作用是由于激活了V1a受体，加压素同时激活V2、V1b受体和催产素受体，因此有抗利尿和促凝活性。在过去30年中，它的缩血管特性使得人们对其在血管舒张性休克中的应用的兴趣日渐浓厚。

在这篇综述中，我们旨在描述在分布性休克中使用AVP的（病理）-生理原理。此后，我们将报道动物和人类实验中的主要结果，并且描述使用加压素或其类似物的益处和相关风险。最后，我们将聚焦于加压素和其激动剂在脓毒性休克和心脏术后血管麻痹性休克中的应用。

加压素及其受体的生理学

加压素是9-氨基酸肽，在下丘脑中合成为“前激素原”。这个前体沿着大细胞神经轴通过垂体柄，到达垂体后叶。加压素储存于垂体后叶，大部分位于细胞内间隔。在受刺激后，仅10-20%的加压素可以立刻释放入血循环。

生理学上，血浆渗透压和血容量以及血压是加压素分泌的主要调节因素。显然，前者是最重要的一个：下丘脑渗透压感受器感知血浆渗透压升高，导致血浆加压素水平明显升高。全身水分下降2%导致加压素水平翻倍。

后者，通过低血容量和低血压，刺激心房容量感受器和颈动脉压力感受器，导致加压素分泌。加压素分泌对于小的渗透压变化更加敏感，而低血压相关的加压素释放往往需要较大的血压和容量变化。

加压素的血浆半衰期较短，为5-15分钟，它的清除主要依赖于肾脏和肝脏的加压素酶。

在外周，加压素与3种受体亚型结合，全部都属于膜结合G蛋白偶联受体家族。

·V1受体位于血管平滑肌细胞上，它们的激活引起平滑肌细胞收缩。

·V2受体位于肾小管细胞基底外侧表面，主要在集合管。加压素结合引起水通道蛋白2募集，使得上皮膜对水的通透性增加，导致水的重吸收。

·V1b受体位于垂体前叶和胰腺。加压素引起皮质轴刺激（皮质醇增加）和胰岛素分泌。

值得注意的是，其他的功能也已经被描述。加压素有促凝特性：V1a受体激活导致血小板聚集，肾外V2受体激活导致凝血因子释放。另外，催产素和加压素可以交叉激活它们各自的受体。图1总结了加压素的生理作用。

V1/V2作用的比例反应了血管选择性。加压素的比例接近1，换而言之，其他天然AVP没有受体选择性。合成类似物，在临床前休克模型中和/或由不同原因导致的血管舒张性休克的患者中测试，有更高的血管特异性。例如，特利加压素(Phe(2)-Orn(8)-vasotocin)的V1/V2比例大约2.2。

脓毒性休克中涉及的病理生理学机制

脓毒性休克以微循环和大循环紊乱为特征，外周血管阻力增加、心输出量到器官的分布不均以及氧摄取受损。有几种机制促进了脓毒症相关血管舒张，尽管内源性儿茶酚胺水平升高并且肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，仍出现血管舒张。

在健康个体中，加压素对于血管舒缩张力的影响微乎其微。在休克中，血加压素浓度最初较高。然而，Landry等人指出，对比起12位心源性休克患者，19位脓毒性休克患者的血浆加压素水平不恰当的低。关于加压素水平的自然过程在一个纳入位患者的前瞻性队列中报道：感染越严重（脓毒症对比严重脓毒症对比脓毒性休克）加压素水平越低。在脓毒性休克中，最初临时性升高过后，血浆加压素水平下降直到第4天，同时垂体后叶储存减少。

除了循环加压素水平减少，Landry等人还强调脓毒性休克患者对于外源性输注的加压素高度敏感：当脓毒性休克患者的动脉低血压被纠正，在健康个体，相似的输注速率对血压没有影响。所有这些观察表明，外源性加压素提供了一个独立于肾上腺素能受体激活的备选的作用机制，使得人们对于在脓毒性休克患者中应用这个激素的这个问题，产生兴趣。

脓毒性休克中给予V1a激动剂的血流动力学效应

V1a激动剂和心血管系统

在实验模型中，加压素输注产生不同的效应，这取决于休克类型和加压素剂量。在动力不足的内毒素性休克模型中使用加压素，观察到心输出量下降和心肌缺血。在高动力休克模型中，不同的加压素输注速率产生不同影响。高剂量加压素（0.15UI/min）导致心输出量下降、氧耗下降以及局部器官血流下降。更低剂量的加压素（0.1U/min）下，平均动脉压升高，而对心输出量没有不利影响。在另外的动物模型中（猪的粪染性腹膜炎），输注低剂量的加压素，心率和心输出量下降而肌钙蛋白水平没有升高，心肌舒张没有变化，提示在考虑到冠脉收缩的理论风险时，加压素是安全的。

探索性的临床研究强调，脓毒性休克患者中输注加压素或特利加压素使得血压升高、去甲肾上腺素剂量下调。加压素在心输出量中的作用更加有争议。一方面，非随机临床试验报道心输出量下降，另外一方面，小样本的随机试验并没有确定这些发现（心输出量下降）。最后，在接受去甲肾上腺素和加压素的患者中，心输出量和类似的目标-血压，相似或者更高。值得注意的是，考虑到冠脉循环，加压素输注是安全的：一个关于脓毒性休克患者的比较去甲肾上腺素和加压素的随机对照实验的次要分析提示，加压素的输注与血清肌钙蛋白水平和心电图模式的变化无关。

V1a激动剂和内脏循环

因为它强大的缩血管效应，关于加压素的应用以及它对内脏循环的影响的忧虑增加，担心内脏缺血和肝功能不全。这些争议在试验性的研究中被驳回。在一个复苏内毒素休克的老鼠模型中，应用低剂量的特利加压素，在充分的液体复苏下，肠系膜血流和回肠微循环保留。这些发现与一个前瞻性随机实验—猪的高动力内毒素模型的结论一致，特里加压素与肝脏的灌注、氧交换和代谢的不良影响没有关系。相反，在一个输注高剂量的加压素（0.28UI/min）的猪的内毒素模型中，观察到内脏血流下降、乳酸释放增加。有趣的是，关于安全性的考虑，临床试验并没有报道加压素输注对内脏循环的副作用。

V1a激动剂和肾循环

V1a受体在肾循环中的分布是不均匀的。加压素在低剂量时的的缩血管作用主要针对肾脏的输出动脉，而对输入的动脉的影响微不足道。这种机制与局部的一氧化氮释放现象有关。

输出的血管收缩引起肾小球肾脏灌注压的理论上的增加，使得肾小球滤过率更高。确实，第一个临床实验明确了这个发现，使用加压素治疗的患者中，尿量增多、肌酐清除率升高。

V1a激动剂和皮肤循环

加压素引起皮肤血管收缩存在剂量-效应关系。在一个回顾性研究中，Dunser等人报道了在1/3（19/63）暴露于加压素的患者中出现皮肤缺血性病变。发生缺血性皮肤病变的危险因素是超重、高剂量去甲肾上腺素、输注血小板和新鲜冰冻血浆、外周动脉闭塞性疾病病史和发生脓毒性休克。经过多因素分析后，仅最后2项仍然与皮肤并发症的出现相关。

在脓毒性休克中使用加压素和类似物的最新见解

加压素

已经有很多大规模实验研究在脓毒性休克中输注加压素联合或不联合去甲肾上腺素，评估加压素输注可以导致生存率和肾功能改善。

Russel等人在VASST研究（VAsopressin在脓毒性休克中的实验），一个随机双盲安慰剂对照实验，对比脓毒性休克中加压素输注（n=）和去甲肾上腺素输注（n=）的作用。主要终点为28天死亡率。一个整合到实验设计中的关于严重程度的预先分层表明：根据维持动脉血压所需要的去甲肾上腺素的输注速率来定义严重程度，比如，对比≧15ug/min。加压素输注速率为0.01-0.03U/min。两组间，在28天和90天死亡率上未观察到有差异。此外，两组的器官衰竭发生了也没有差异。值得注意的是，安全性是有保证的，两组间在不良反应的发生上没有显著差异。与作者最初的假设-更严重的患者将获益于加压素的治疗相反，输注去甲肾上腺素≧15ug/min的患者的结局没有不同；而输注去甲肾上腺素15ug/min的患者，加压素输注于28天死亡率（26.5%对比35.7%，p=0.05）和90天死亡率（35.8%对比46.1，p=0.04）明显改善有关。这个作用是否因为加压素本身和/或是因为事实上这些患者没有那么严重、能完全停止去甲肾上腺素的支持的比例更高，这仍然是个悬而未决的问题。一个根据脓毒症-3的定义的关于VASST研究的事后分析证实了这个发现：当患者符合脓毒症-3的脓毒性休克的标准，比如动脉血压-在充分的液体复苏后，需要加用儿茶酚胺来维持平均动脉压65mmHg和乳酸2mmol/L，死亡率没有差异，低血压只需要加压素而没有高乳酸血症的患者的生存率提高。

VASST实验进一步的事后分析揭示加压素的使用和氢化可的松的关系：加压素减少了由主治医师决定的使用氢化可的松治疗的患者的死亡率。相反，在没有接受氢化可的松的患者中，加压素输注与更高的死亡率相关。

另外一个VASST实验的事后分析尝试评估加压素对肾功能（肾功能不全）的影响：Gordon等人分析了名在VASST研究队列中有肾损害的患者，根据RIFLE分期来分类这些患者。在“风险”阶段，使用加压素治疗的肾功能恶化（进展至“损害/衰竭”阶段）的患者比使用去甲肾上腺素治疗的患者明显更少。

氢化可的松治疗的潜在影响以及推断加压素对AKI有益处，促进了VANISH的研究设计，使用二乘二析因设计，比较了加压素或去甲肾上腺素作为升压药物一线选择联合氢化可的松或赋形剂的作用。没有发现加压素和氢化可的松存在相互作用。此外，死亡率或AKI均没有显著影响：然而，作者断定“置信区间包括了加压素潜在的临床的重要作用”，而这需要更大的实验进一步测试。

显然，VANISH和VASST实验都是“阴性的”，在这个意义上，不能说加压素有优越性。尽管如此，这些研究发现加压素不差于去甲肾上腺素，并且，加压素的输注并不与更高的不良反应的发生率有关，尤其是缺血性事件。此外，这些研究表明，加压素至少可以减少去甲肾上腺素的输注速率和加速去甲肾上腺素的停用。在“去儿茶酚胺”的背景下，加压素使用限制了去甲肾上腺素的输注速率以及它带来的潜在的相关的不良反应。有趣的事，在一个回顾性研究中，当加压素输注导致平均动脉压升高，有脓毒性休克的患者接受固定剂量的加压素联合去甲肾上腺素能改善预后。

加压素类似物：特利加压素和selepressin

在脓毒性休克中也研究了具有更高血管选择性（V1/V21）的合成加压素类似物。

在一个盲法、随机研究中，募集了32名脓毒性休克患者，特利加压素联合去甲肾上腺素优于单独使用去甲肾上腺素（7天并发症和死亡率），由于样本量小，结果有待商榷。

在年，Liu等人报道了一个随机多中心双盲研究的结果，旨在对比脓毒性休克中特利加压素和去甲肾上腺素作为一线升压药物。在这个研究中，分析了名患者：名每天接受了高达4mg的特利加压素，名患者接受去甲肾上腺素。两组的28天死亡率（主要终点）没有差异。同样的，直到第7天的SOFA评分的改善和变异度相当。特利加压素的输注与不良反应的升高（30%对比12%，p0.）有关。最常见为指端缺血（特利加压素组12.6%对比去甲肾上腺素组0.35%，p0.）。76%的不良反应发生在头24小时。

在一个羊的粪染性腹膜炎模型中报道了，更新的合成的V1a激动剂—selepressin优于去甲肾上腺素和加压素。在建立的脓毒性休克中，selepressin与加压素和去甲肾上腺素一样用于维持相同范围的平均动脉压，selepressin输注导致肺水肿减少。这些结果与先前的研究一致，强调了selepressin输注减少了血管渗漏。

最近，SEPSISACT研究对比了一项随机安慰剂对照实验，研究去甲肾上腺素加用selepressin。研究分为2个部分：第1部分旨在评估selepressin的最佳作用方案（3个selepressin剂量方案），第2部分作者拿selepressin方案和安慰剂做比较。在名完成实验的患者中，2组在主要复合终点（呼吸机和/或30天内无升压药物天数）中没有差异。同样的，次要终点（死亡率、肾脏替代治疗的需求和ICU停留时间）也没有差异。selepressin输注并不导致更高的不良反应发生率。

一个纳入了20个脓毒性休克患者的研究的meta分析显示，对比起肾上腺素能升压药（主要是去甲肾上腺素），使用加压素（9个实验）和它的类似物（11个实验）能潜在的改善生存率。这个meta分析强调了指端缺血的额外风险。一个最近关于个体患者数据（位脓毒性休克患者，来自随机试验）的meta分析发现，加压素和去甲肾上腺素在死亡率上没有差异。此外，加压素的使用并不与更多的不良反应相关，但安全性有所不同：加压素导致更多的指端缺血，但更少的心律失常。在一个专门针对这个特殊问题的meta分析中也报道了心律失常发生率的下降。这个分析纳入随机对照试验，旨在比较在分布性休克患者中使用加压素联合去甲肾上腺素和单独应用儿茶酚胺。

加压素以及类似物在心脏术后血管麻痹性休克中的应用的最新见解

此外，加压素也被评估用于心脏术后的血管麻痹性休克。在年，48位心脏术后出现血管麻痹性休克的患者中，联合加压素和去甲肾上腺素对比单独应用去甲肾上腺素，前者的血流动力学参数有改善，并且与加压素相关的新发的快速型心律失常的发生更少。

VANCS试验，一个随机对照单中心研究，这个研究中，心脏术后的患者在液体复苏后、无心输出量受损（2.2L/min/m2）的情况下出现难治性低血压，接受加压素（0.01-0.06U/min）或去甲肾上腺素（10-60ug/min）。比起加压素组，主要复合终点（术后30天死亡或主要并发症）在去甲肾上腺素组出现更加频繁。有趣的是，应用加压素治疗的患者更少出现新发的快速型心律失常。加压素组没有有害作用（指端、心肌、肠系膜缺血或低钠血症）。

结论：加压素及其类似物在管理血管麻痹性休克状态的最新地位？

拯救脓毒症运动指南的推荐：建议加压素作为去甲肾上腺素后的二线用药，以维持平均动脉压目标或减少去甲肾上腺素剂量。

使用加压素或类似物作为一线用药的作用很小，并且它的使用从未改善脓毒性休克患者的预后。

在回顾了这些最新见解后，我们建议在以下情况可以考虑使用加压素和其类似物：

·早期、脓毒症患者合并低血压、没有高乳酸血症、单独或联合去甲肾上腺素。

·根据“去儿茶酚胺”的观念，联合去甲肾上腺素、减少去甲肾上腺素输注速率以减少其不良反应。

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