当前位置： 失血性休克 > 失血性休克指南 > 脓毒症和脓毒性休克基于指南的管理
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脓毒症，特别是脓毒性休克应被认为是时间紧迫的医疗紧急情况，类似于中风和急性心肌梗塞。早期识别和迅速采取复苏措施至关重要。但是，认识到脓毒症可能是一个挑战，并且最佳管理方法也在不断发展。
脓毒症是威胁生命的器官功能障碍，是机体对感染的反应导致的。它需要迅速识别，适当的抗生素，有力的血流动力学支持和感染源的控制。随着管理趋势从协议治疗转向适当的常规治疗，对脓毒症生理学和最佳实践指南的理解至关重要。诸如全身性炎症反应综合症标准和序贯器官衰竭评估的快速版本等工具可有助于早期诊断和分类。最初的抗生素应该是广谱的，基于局部敏感性模式，并每日评估适当的抗生素降级和停止使用。最初的大剂量输液进行液体复苏后，应根据动态评估的容积状态权衡额外的液体给药的利弊，然后在恢复过程中积极清除液体。在复苏过程中，目标平均动脉压最好为65mmHg，使用去甲肾上腺素（如果需要，可使用血管加压素）来实现。如果液体复苏和升压药足以恢复血流动力学稳定性，则不建议使用糖皮质激素。
在美国，脓毒症每年影响75万名患者，是重症患者死亡的主要原因，每年造成21万多人死亡。约有15％的脓毒症患者进入脓毒性休克，约占重症监护病房（ICU）入院人数的10％，死亡率超过50％。在美国，脓毒症的发病率在年至年间翻了一番，这可能是由于我们的老龄化人口中的慢性病增多，以及抗生素耐药性的上升以及侵入性手术，免疫抑制药物和化学疗法的使用增加。在美国，与脓毒症相关的治疗相关的费用每年超过亿美元。
定义演变
年，脓毒症首次被定义为由于怀疑或证实感染了以下2个或更多标准4的系统性炎症反应综合征（SIRS）：
温度低于36℃或高于38℃
心率大于90次/分钟
呼吸速率超过20次/分钟，或二氧化碳的动脉分压低于32mmHg
白细胞计数小于4×10*9/L或大于12×10*9/L，或比值大于10％。
严重脓毒症定义为脓毒症发展器官功能障碍，组织灌注不足或低血压过程。
脓毒性休克被描述为低血压和器官功能障碍，尽管进行了大量复苏，但仍需要进行血管活性药物治疗，并且具有上述2项或以上的SIRS标准。
在年，使用临床和实验室变量更新了定义。
年，拯救脓毒症运动采用了这些定义，推动脓毒症治疗模型在全球范围内的应用。美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）也将其定义为脓毒症，即存在至少2个SIRS标准加上感染；严重脓毒症为患有器官功能障碍的脓毒症（包括血清乳酸2mmol/L）；脓毒症性休克是由于低血压而需要使用血管加压药或乳酸水平至少为4mmol/L。
年，Sepsis-3委员会发布了以下新定义：
脓毒症—感染宿主反应失调导致的危及生命的状况，导致器官功能障碍
脓毒症性休克-脓毒症患者的循环，细胞和代谢异常，表现为液体难治性低血压，需要进行升压治疗并伴有组织低灌注（乳酸2mmol/L）。
删去了严重脓毒症的分类。
多个定义造成混乱
CMS和国际共识定义当前都在临床实践中使用，它们具有不同的术语和不同的识别标准，包括血压和乳酸阈值。CMS定义继续推荐SIRS用于脓毒症鉴定，而脓毒症3使用序贯器官衰竭评估（SOFA）或快速版本（qSOFA）定义脓毒症（如下所述）。这导致了临床医生之间的困惑，并且已经成为治疗规程发展中的一个有争议的因素。
识别高风险的工具：SOFA和qSOFA
SOFA的缺点
SOFA是基于氧气水平（氧气分压和吸入氧气的比例），血小板计数，格拉斯哥昏迷量表评分，胆红素水平，肌酐水平（或尿量）和平均动脉水平来确定主要器官功能障碍的客观评分系统压力（或是否需要血管活性剂）。它通常在临床和研究实践中用于跟踪重症患者的个体和多器官衰竭。但是所需的信息难以收集，通常不能在床边获得，以帮助进行临床决策。
qSOFA更简单…
Singer等人比较了SOFA和SIRS，并确定了与脓毒症不良预后相关的3种器官功能障碍的独立预测因子，从而创建了简化的qSOFA：
呼吸频率至少22次/分钟
收缩压mmHg或更低
精神状态改变（格拉斯哥昏迷量表评分15）。
有人提出qSOFA得分≥2且怀疑或确诊感染的建议，可以作为积极治疗的触发因素，包括频繁监测和入ICU。qSOFA优势在于其元素易于在临床实践中获得。
局限性
尽管qSOFA可以识别出严重的器官功能障碍并预测脓毒症的死亡风险，但仍需要仔细解释以定义脓毒症。一个问题是，它依赖于临床医生将感染识别为器官功能障碍的原因的能力，这在早期可能并不明显，从而使其对SIRS诊断早期脓毒症的敏感性降低。同样，先前存在的慢性病可能会影响qSOFA和SOFA的准确测量。此外，qSOFA仅在ICU之外进行了验证，在已经被ICU收治的患者中效用有限。研究表明，SIRS标准可用于检测脓毒症，而qSOFA仅应用作分类工具。
抗菌治疗
及时的广谱抗生素
延迟给予适当的抗生素会导致死亡率显著增加。在获得相关的培养样品后，应在识别脓毒症的第一小时内开始使用适当的抗菌药物，前提是这样做不会明显延迟抗生素的使用。
最初的抗菌药物应该是广谱的，涵盖所有可能的病原体。为了确保足够的覆盖范围，尤其是在脓毒性休克时，应采取多药治疗方案。经验性的抗菌药物选择应考虑感染部位，以前的抗生素使用，局部病原体易感性模式，免疫抑制以及耐药菌的危险因素。对于极有可能感染此类病原体的患者，应考虑对革兰氏阴性菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）进行双重覆盖。如果高度怀疑感染假单胞菌或不动杆菌等具有多重耐药性的生物时，双重革兰氏阴性菌覆盖可能是适当的。医院感染源是脓毒症的原因，建议使用抗MRSA药物。
适当的剂量也很重要，因为功效取决于药物的峰值血药浓度以及血药浓度保持高于病原体最低抑制浓度的时间。初始较高的负荷剂量可能是达到治疗性血液水平的最佳策略，并根据与传染病医师或药剂师的协商以及必要时对治疗药物进行监测，进一步添加剂量。
考虑使用抗真菌药
在过去的几十年中，由于真菌引起的脓毒症发病率上升了％。对于有风险的患者，应考虑使用抗真菌药，例如那些具有完全胃肠外营养，近期广谱抗生素暴露，腹部内脏穿孔或免疫功能低下的患者，或临床上怀疑真菌感染的患者。脓毒性休克中真菌感染的危险因素应触发棘白菌素或脂质体两性霉素B的应用。对于血液动力学稳定的患者，安祖唑被认为是合适的。
降级和提前停止
抗生素并非无害：长时间使用广谱抗生素与抗菌素耐药性，艰难梭菌感染甚至死亡有关。需要一种强大的降级策略来平衡初始的广谱方法。务实的策略可能包括从广谱抗菌剂开始，尤其是在低血压的情况下，然后根据局部敏感度模式迅速降级为具有最窄谱的抗菌剂。如果临床过程表明该疾病并非实际上是由于感染引起的，则应立即停止使用抗生素。已经证明，针对MRSA的快速聚合酶链反应试验可指导药物升级，是安全的，可显著减少经验性万古霉素和利奈唑胺的使用。抗生素降级应每天进行讨论，并且应该是每日巡回检查的重要组成部分。7至10天的过程中或甚至更短可以是适用于大多数感染，虽然可能需要更长当然，如果源控制无法实现，在免疫受损的宿主，并在金黄色葡萄球菌菌血症，心内膜炎，或真菌感染。
液体复苏
脓毒症与血管扩张，毛细血管渗漏和有效循环血量减少，静脉回流减少有关。这些血液动力学效应导致受损的组织灌注和器官功能障碍。在脓毒症和脓毒性休克中进行复苏的目标是恢复血管内容积，增加向组织的氧气输送以及逆转器官功能障碍。
建议在检测到严重脓毒症或脓毒性休克的3小时内进行30mL/kg的晶体大剂量治疗。然而，只有有限的数据支持该建议的益处，并且持续的正液体平衡造成伤害的证据正在增长。有些人告诫不要过多补液，尤其是在心肺储备不足的患者中。过量服用液体会导致肺水肿，低氧性呼吸衰竭，器官水肿，腹腔内高压，延长ICU停留时间和机械通气时间，甚至增加死亡风险。
考虑到这一点，应在连续的阶段中按以下方式管理液体复苏：
挽救治疗：在最初的几分钟到几小时内，需要输注液体（1-2升晶体溶液的输液）以逆转灌注不足和休克。
优化：在第二阶段中，应权衡增加液体量以改善心输出量和组织灌注的益处，以防潜在危害。
稳定：在第三阶段，通常是在感染性休克发作后的24至48小时内，应尝试达到净中性或负液体平衡。
降级：以休克消退和器官恢复为标志的第四阶段，应触发积极的液体控制策略。
通过动态评估来评估液体量
临床医生应远离使用静态方法来评估容量状态。与使用肺动脉导管评估容量的心输出量变化的热稀释相比，中心静脉压是最常用于指导复苏的静态测量，仅在50%情况下才是准确的。年的一项荟萃分析显示，在目标导向的治疗中使用动态评估可降低死亡风险，缩短ICU住院时间并缩短机械通气时间。动态测量被用来估计额外的体积对心输出量的影响。有两种使用方法：快速补液试验及被动抬高腿。后一种方法将至mL的血液从下肢返回到中央循环，方法是在半卧位开始患者，然后降低躯干，同时被动抬高腿部。无论使用哪种方法，都可以直接（例如，通过热稀释，超声心动图或脉搏轮廓分析）或使用替代指标（例如，脉压变化）来测量心输出量的变化。可替代地，可以通过机械呼吸机上的患者中的心肺相互作用来评估心输出量的变化。在吸气和呼气周期中评估胸腔内压力的变化，以通过脉搏压力变化，每搏量变化和下腔静脉大小变化来检测心输出量的变化。上面提到的动态方法在预测前负荷响应方面比静态方法更准确，因此建议它们用于指导液体管理。但他们也有局限性，尽管对重症患者进行静脉推注仍然是金标准，但不加选择的输液会带来液体超负荷的风险。心律失常对于心律不齐的患者，在呼吸机上积极努力自发呼吸的患者以及胸部或腹部张开的患者而言是不精确的。因此，它们在大多数重症患者中的使用受到限制。
与其他动态测试不同，被动抬腿测试对于自然呼吸的患者，心律不齐的患者以及低潮气量通气的患者都是准确的。由于其出色的敏感性和特异性，建议采用被动腿抬高试验来确定体液反应性。
乳酸水平作为复苏指南
乳酸引导的复苏可以显著降低与乳酸水平升高（4mmol/L）相关的高死亡率。脓毒症期间乳酸的上升可能是由于组织缺氧，高肾上腺素状态，药物（肾上腺素，β2激动剂），或肝功能衰竭加速酵解。测量乳酸水平是评估复苏反应的客观方法，优于其他临床指标，并且仍然是脓毒症定义和“拯救脓毒症运动”治疗组合不可或缺的一部分。尽管乳酸不是组织低灌注的直接替代物，它是用于评估终末器官灌注不足的支柱。
中央静脉血氧饱和度引导的复苏（需要中央血管通路）与乳酸引导的复苏相比没有任何优势。微血管评估设备是指导复苏的有前途的工具，但其使用仍仅限于临床研究。
尽管尚不清楚最佳的复苏终点，但指导复苏的关键变量包括体格检查结果加上周围灌注，乳酸清除率和动态前负荷反应的综合。
平衡的晶体比等渗溶液更可取
建议使用结晶溶液（等渗盐水或平衡结晶）进行脓毒症和脓毒性休克的体积复苏。最佳的使用方案仍在争论中，但是在过去的十年中，平衡的解决方案已成为重症患者的青睐。越来越多的证据表明，平衡的晶体（乳酸林格氏液，血浆及林格式液）与较低的肾损伤发生率，较少的肾脏替代疗法需求和较低的重症患者死亡率相关。而且，等渗盐水与高氯血症和代谢性酸中毒有关，它可以减少肾皮质血流量。
胶体没有证明的益处
使用胶体的基本原理是增加血管内渗透压，减少毛细血管渗漏，从而减少复苏所需的液体量。但是体内研究未能证明这种益处。如果需要大量的复苏液以恢复血管内容量，则可以考虑在脓毒症中使用白蛋白。但是，对于在危重病人中进行复苏或作为增加血清白蛋白的手段，比较晶体和白蛋白，在发病率或死亡率方面均无益处。当考虑使用白蛋白治疗脓毒症或脓毒性休克时，临床医生应记住其缺乏益处和巨大的成本，是晶体的20至倍，使用白蛋白每例的额外成本超过30,美元。羟乙基淀粉（另一种胶体）与脓毒症患者的较高死亡率和较高的肾衰竭发生率相关，因此不应用于复苏（表1）。
早期来源控制
在控制脓毒症和脓毒性休克时必须进行源控制。尽管采取了适当的复苏措施，源头控制不充分可能导致器官功能恶化和血液动力学不稳定。应进行彻底检查和适当的影像学检查，以确定控制放射源和评估与每次干预相关的风险的最佳方法。如果合适，一旦初步复苏完成，就应在诊断后6到12个小时内实现放射源控制。来源控制的范围从去吃感染的血管内装置到胸腔积脓，再到胆囊炎和肾盂肾炎的经皮或手术干预。
恢复血压
正常液体复苏后，持续性低血压和组织灌注不足是由于正常的交感性血管张力丧失引起的，从而导致血管扩张，神经激素失衡，心肌抑制，微循环调节异常和线粒体功能障碍。血管加压药和正性肌力药分别通过增加动脉压和心输出量来恢复向组织的氧气输送。平均动脉压是复苏过程中首选的目标血压。推荐的初始目标是65mmHg。较高的目标值80至85mmHg可以帮助患有慢性高血压的患者，而较低的目标值在收缩功能下降的患者，年龄较大的患者和终末期肝病患者中可能更好。这些建议基于对中央器官（大脑，心脏，肾脏）血管床中血流自动调节的理解。血压降至临界阈值以下后，组织灌注线性下降。该临界阈值在器官系统和个体之间可能会有所不同，随后可以根据通过尿量，精神状态或乳酸清除率评估的整体和区域灌注来个性化目标。调整血管加压剂以达到平均动脉压目标的决定应与潜在的不良反应（包括心律不齐，心血管事件和局部缺血）进行权衡。
去甲肾上腺素是一线血管加压药
很少有大型，多中心的随机对照研究来确定对于脓毒性休克最有效的初始和辅助血管活性剂。与多巴胺相比，去甲肾上腺素已显示出生存获益，且心律失常的风险更低。另一方面，有2项系统评价发现去甲肾上腺素与肾上腺素，血管加压素，特利加压素或去氧肾上腺素的临床结局和死亡率无差异。
没有令人信服的证据支持脓毒性休克的一线治疗的其他药物，去甲肾上腺素仍然是达到目标平均动脉压的首选升压药，尽管仅有中等质量的数据支持，拯救脓毒症运动仍强烈推荐该药物。
添加第二个升压药或血管活性药
可以使用另一种拟交感神经药物，如加压素或肾上腺素，以达到目标平均动脉压或降低去甲肾上腺素的需求。当去甲肾上腺素剂量超过40或50μg/min时，通常会添加第二个升压药。
血管加压素
脓毒性休克涉及相对的加压素缺乏症。已显示添加血管加压素作为替代激素对去甲肾上腺素具有微弱的作用，因此所需剂量较低。比较血管加压素加去甲肾上腺素与血管加压素单药治疗的随机对照试验未能显示出任何生存获益或肾功能衰竭的减少。证据支持使用抗利尿激素的过度去甲肾上腺素作为第一线用药仍然有限，但仍血管加压素去甲肾上腺素的优选的辅助手段。
拯救脓毒症运动指南推荐肾上腺素作为二线升压药。它具有强大的α和β肾上腺素能活性，可通过增加心输出量和血管舒缩张力来增加平均动脉压。肾上腺素的使用受到心动过速，心律不齐和短暂性乳酸性酸中毒的重大风险的限制。
不建议在脓毒症中使用多巴胺，因为多巴胺具有诱发快速性心律失常的倾向，并且在这种情况下会严重恶化预后。
苯肾上腺素是一种纯α-肾上腺素能激动剂，通常用于脓毒性休克，尽管其功效和安全性方面的数据有限。Vail等在去甲肾上腺素短缺期间进行的一项多中心队列研究中发现，脓毒性休克中与去氧肾上腺素有关的死亡率增加。苯肾上腺素的使用应仅限于合并有严重快速性心律失常的脓毒性休克或作为难治性血管舒张性休克的辅助手段，直到有更多证据证明其益处为止。
血管紧张素II最近被批准用作脓毒性休克的血管加压药。它激活血管紧张素1a和1b型受体，以增加平滑肌中的细胞内钙，促进血管收缩。与它的使用有关的临床数据仅限于最近的一项试验，该试验表明，在接受大剂量升压药治疗的难治性血管扩张性休克患者中，添加血管紧张素II可以改善血压。数据仍然缺乏安全性，其在耐火冲击处理算法中的确切作用尚待确定。
因脓毒症诱发的心肌病或合并休克而在液体复苏后心输出量不足的患者可能需要正性肌力药。数据有限，提示在脓毒性休克中使用最佳的正性肌力药，但最常使用肾上腺素和多巴酚丁胺。去甲肾上腺素加多巴酚丁胺VS在脓毒性休克肾上腺素的比较发现，在死亡率，副作用，或休克的持续时间没有差别。研究了米力农和左西孟旦（未在美国批准），仅有有限的数据支持其在多巴酚丁胺上的使用。应通过测量心输出量，中心静脉血氧饱和度或组织灌注的其他指标的变化来监测对使用正性肌力药物的反应（表2）。
糖皮质激素的作用
皮质类固醇可下调脓毒症中出现的适应不良的炎症反应，并有助于解决由于抑制肾上腺或糖皮质激素引起的相对肾上腺皮质功能不全。在脓毒性休克中，它们起降压作用，并减少休克时间，呼吸机使用时间和ICU停留时间。
然而，证据是不是决定性的，给予糖皮质激素对脓毒症改善临床结果或生存，因此在脓毒症或严重脓毒症，不建议他们如果液体复苏和升压药足以恢复血流动力学稳定。相反，对于需要更高剂量的升压药患者，可以作为辅助疗法。
糖皮质激素研究中的不良事件仅限于高血糖，高血钠和高血压，而没有增加超级感染。有限的不良事件以及较短的休克持续时间，呼吸机持续时间和ICU停留时间的统一显示，表明类固醇可能在控制难治性脓毒症性休克中起作用。
如果系统性评价显示低剂量类固醇的疗程较长，则根据目前的指南，如果皮质类固醇激素用于脓毒症性休克，目前指南建议以mg/d的剂量连续静脉滴注氢化可的松mg/d，或连续4次分装50mg推注，持续至少3天。与较低的死亡率相关。关于类固醇应逐渐减量还是适当的突然终止尚无明确共识，因为较大的随机临床试验未采用渐缩策略，并且休克复发无差异。在大多数情况下，类固醇升压药停止后停止。
未来的研究应侧重于休克发作后糖皮质激素起始的适当时机，并将固定持续时间的治疗方案与临床指导的方案进行比较。
依托咪酯作为插管的诱导剂与抑制皮质醇合成和减少对外源类固醇的反应有关。它是否影响结果尚不清楚。尽管如此，临床医生应在使用依托咪酯治疗脓毒性休克时格外小心（表3）。
生物标记
生物标记物有助于早期诊断，识别高危患者并监测疾病进展，以指导复苏目标和调整管理。过去已经使用了C反应蛋白和红细胞沉降率，但是成功有限。降钙素已成为一种有助于及早发现细菌感染并指导降级或停用抗生素的方法。降钙素原指导抗生素降级减少抗生素曝光的持续时间，与降低死亡率的趋势有关。半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖可用于检测真菌，特别是曲霉菌的感染。β-d-葡聚糖对侵袭性曲霉菌更敏感，而半乳甘露聚糖则更具特异性。细胞因子如白细胞介素（例如，IL-6，IL-8，IL-10），肿瘤坏死因子α，急性期蛋白，以及受体分子，目前正在研究以确定其在脓毒症治疗效用。单一生物标记物的有限敏感性和特异性可以通过结合使用生物标记物来克服，这是当前研究的重点。目前，开始，升级和降级治疗的决定应基于临床评估，降钙素或其他生物标记物可作为其他临床因素的辅助指标。
常规治疗与规范化初始复苏
年，Rivers等将重症脓毒症或脓毒性休克的常规治疗与以生理终点为治疗目标的协议目标作为在单个中心接受ICU入院前6小时的复苏目标进行了比较。他们发现目标导向治疗组的死亡率明显降低。这一发现极大地影响了幸存脓毒症运动在年建议的基于集束化治疗，目标导向的管理策略。
但是，此后，方案化方法一直受到挑战，有3项大型多中心试验发现脓毒症的常规治疗不逊于方案化治疗，死亡率或住院时间无差异。此外，常规治疗可以显著减少对中央血管通路，输血和多巴酚丁胺的需求。一项对来自7个国家/地区的家医院的4,例患者进行的荟萃分析发现，常规治疗强调尽早发现脓毒症并迅速实施适当的抗菌治疗和充分的液体复苏，不仅在结果上等同于方案治疗，而且更具成本效益。（表4）。
SEP-1是否合适？
年1月，纽医院都启动脓毒症的早期检测和治疗程序。年10月，全国质量论坛和CMS在全国范围内实施了这些流程。由此产生的CMSSEP-1质量衡量标准可对严重脓毒症和脓毒性休克的早期管理进行标准化，以改善结果。其要素基于拯救脓毒症运动指南，并包含一系列步骤，需要在识别出脓毒症后3到6个小时内完成。
3小时内要执行的步骤包括测量血清乳酸水平，抽血培养，开始使用适当的抗生素，进行静脉液体复苏和必要时使用升压药。乳酸水平在6小时内重复一次，必须进行静态和动态的灌注评估，以确定是否需要额外的补液或升压药以改善终末器官灌注。
尽管已将SEP-1用作质量度量，但由于许多核心建议没有强有力的证据支持，因此有人质疑其临床意义。三大试验发现，接受脓毒症集束化治疗的患者死亡率没有显著低于常规治疗。Seymour等人收集了纽约州卫生部的49,名脓毒症和脓毒性休克患者的数据，发现3小时集束化治疗的快速完成（尤其是抗生素的应用但不输液）与住院时间减少及死亡有关。多中心回顾性队列研究研究人员发现，除了给予抗生素外，任何其他步骤均未达到SEP-1标准不会导致不良结局。
强制执行SEP-1的一个主要问题是，随着医疗保健系统试图满足CMS要求的质量措施，液体和广谱抗生素将被开处方。不加选择地使用这些疗法有可能造成伤害，并给医疗资源造成不必要的压力。
呼吁完善指导
脓毒症是多方面的疾病，其治疗很复杂。需要基于可靠证据的简化指南和质量度量。电子病历系统显示出有助于早期和准确检测脓毒症的潜力，并有可能发挥重要作用。核对表（Checklist），让床边照顾者行使其临床敏锐的另一种方法。最佳治疗计划的成功需要在医学，医院管理的不同专业领域持续实施，协同提高治疗质量。
---CleveClinJMed.Jan;87(1):53-64.doi:10./ccjm.87a..
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