文献解读
苹果酸林格氏液可防止大鼠失血性休克引起的多器官损伤和功能障碍
文章导读
本研究对大鼠模型进行失血性休克液体复苏，并研究新型晶体溶液苹果酸林格氏液的保护作用。在全身麻醉下，使Sprague-Dawley雄性大鼠达到60分钟的失血性休克，分别使用生理盐水、乳酸林格液、苹果酸林格液进行复苏，同时增加假休克组。监测指标包括：平均动脉压（MAP）和血液生物物理参数；血浆丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素、肌酐、超氧化物歧化酶和丙二醛水平；肠、肝、肺和肾组织病理学。
结果发现，苹果酸林格氏液可以立即增加MAP并长期维持MAP。苹果酸林格氏液可以降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素和肌酐的水平。同时，超氧化物歧化酶活性增加，丙二醛水平降低。组织病理学显示，苹果酸林格氏液可以预防大鼠失血性休克引起的多器官损伤。苹果酸林格氏液可预防失血性休克动物的循环衰竭，并缓解多器官功能障碍综合征。
这项研究表明，苹果酸林格氏液可能是一种潜在的新型液体复苏治疗溶液。
研究背景
在内科和外科重症监护病房中，液体丢失是常见问题，严重时可导致休克、心功能障碍、凝血病和器官功能障碍。血管内容量的快速恢复以及全身氧供和需求量之间的充分平衡至关重要。采用晶体液复苏是目前的主要治疗方法，常见晶体液包括生理盐水、乳酸林格液、醋酸林格液；
苹果酸是细胞线粒体中生化产能循环即柠檬酸或克雷布斯循环的关键中间体，苹果酸在能量产生中具有重要作用。许多与缺氧有关的疾病，如呼吸和循环障碍，均与能量产生不足有关，在这些情况下，补充苹果酸可能有益。一项基础研究表明，L-苹果酸可通过增强抗氧化酶活性和增强肝脏中谷胱甘肽水平来增强老年大鼠抗氧化防御系统；
由于上述原因，在林格液中添加适量苹果酸，制成离子成分和浓度、pH值、渗透压与血浆相当的苹果酸林格液，也许可以改善能量产生，有效清除活性氧。本研究使用失血性休克大鼠模型，研究了苹果酸林格液作为复苏液体的潜在保护作用。
研究设计实验室制备苹果酸林格液（RM）
每mL含氯化钠（NaCl）1.g，氯化钾（KCl）0.g，氯化钙（CaCl2）0.g，L-苹果酸钠（C4H4Na2O5）0.g，中国国家专利（CNP）；
使用氢氧化钠（NaOH）将pH调节至7.4；
制备1LpH为7.4的溶液，各离子浓度为：Na+mEq，K+4mEq，Ca2+2mEq，Cl-mEq，苹果酸15.4mEq；
渗透压为mOsm/L（计算值）。
动物准备
将32只体重~g、控制温度（21~23℃）和光照（光照12h，7AM开始)、标准喂食水的Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为四组（每组8只）：假休克（SS）组、失血性休克+0.9%生理盐水（NS）组、失血性休克+乳酸林格液（RL）组、失血性休克+苹果酸林格液（RM）组；
使用戊巴比妥钠麻醉并维持，仰卧位，保留自主呼吸，颈动脉置管用于抽血和测量血压，控制平均动脉压（MAP）降至40mmHg并维持60min，颈静脉置管用于给药；
出血开始后60min内，分别通过颈静脉注射两倍失血量的NS、RL和RM溶液，并于30min内注射完毕。监测MAP1h。
监测指标
在基线（0min）、休克后60min（80min）、晶体液复苏后（min，min）采集动脉血，立即分析碱剩余（BE）、pH、红细胞压积（Hct）、血红蛋白（Hb）和乳酸浓度；
实验结束时，从右颈动脉导管采血1.5mL并分离血清，分析以下血浆标志物酶作为多器官损伤/功能障碍的生化指标：a）肾功能不全：尿素和肌酐水平升高；b）肝损伤：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；
肺、肾、肝、肠组织学检查；
测量血浆丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。
研究结果
主要研究结果——循环
所有大鼠都存活了4h，各组基线MAP范围为~mmHg，各组间无显著差异；
假手术组（无出血）MAP在实验过程中无明显变化；
在失血大鼠中，使用晶体液复苏可使血压立即升高，但RM组的血压升高幅度明显高于其他两组。而且，与NS和RL复苏相比，RM复苏更大程度上减轻了与出血和复苏相关的MAP的延迟下降。
主要研究结果——血液生理参数
失血性休克后所有液体组均显示Hct和Hb降低，复苏后进一步降低，根据同一时间点内组内差异的结果，Hb和Hct中所有液体组之间在统计学上均无显著差异；
失血性休克后所有液体组的动脉血pH、BE和乳酸较基线均有显著的统计学变化，并在复苏后恢复；
在相同时间点，与NS和RL组相比，RM组血液BE明显增加，乳酸明显降低（P＜0.05）。
主要研究结果——器官损伤/功能障碍
对休克大鼠使用不同晶体液复苏时血浆肌酐（A）和尿素（B）水平
＃P＜0.05，与SS组相比；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肾损伤/功能障碍：假手术组，血浆尿素和肌酐水平无明显改变，相对于假手术大鼠，失血/复苏导致血浆尿素和肌酐水平明显增加，提示出现了肾功能障碍；但是，与NS组和RL组的大鼠相反，使用RM对失血大鼠进行复苏可减轻失血引起的肾功能不全。
对休克大鼠使用不同晶体液复苏时血浆ALT（A）和AST（B）水平
＃P＜0.05，与SS组相比；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肝损伤/功能障碍：假手术组，血浆AST和ALT水平无明显改变，相对于假手术大鼠，失血/复苏导致血浆AST和ALT水平明显增加，提示出现了肝细胞损伤；与其它组相比，使用RM对失血大鼠进行复苏可减轻失血引起的肝损伤。
主要研究结果——组织学改变
不同晶体液复苏对肺组织形态的影响
A：SS组；B：NS组；C：RL组；D：RM组；E：肺组织学损伤评分；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肺：与取自SS组大鼠的切片相比，对失血并复苏的大鼠肺切片进行组织学检查，发现了明显的组织损伤；肺活检评估显示水肿、红细胞外渗以及中性粒细胞和巨噬细胞累积；与NS或RL复苏相比，RM复苏显著缓解了这些病理改变。
不同晶体液复苏对肾组织形态的影响
A：SS组；B：NS组；C：RL组；D：RM组；E：肾组织学损伤评分；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肾：与取自SS组大鼠的切片相比，对失血并复苏的大鼠进行肾组织活检，发现有组织损伤，具体而言，组织学检查显示炎性细胞浸润和肾小管损伤；RM复苏时，观察到的器官损伤的组织学表现减少。
不同晶体液复苏对肝组织形态的影响
A：SS组；B：NS组；C：RL组；D：RM组；E：肝组织学损伤评分；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肝：失血性休克加重了肝脏的组织学损伤。与取自SS组大鼠的切片相比，失血并复苏的大鼠的组织活检显示明显的组织损伤，并观察到炎性细胞浸润和肝细胞溶解；RM复苏时，肝损伤的组织学证据减少。
不同晶体液复苏对肠组织形态的影响
A：SS组；B：NS组；C：RL组；D：RM组；E：小肠组织学损伤评分；*P＜0.05，与NS组相比；+P＜0.05，与RL组相比
肠：与取自SS大鼠的切片相比，失血并复苏的大鼠的小肠活检也显示出明显的组织损伤，具体而言，组织学检查显示，在绒毛和上皮与基底膜分离所界定的空间中存在明显的水肿。与NS或RL复苏相比，RM复苏显著减少了这些组织器官损伤改变。
主要研究结果——SODMDA
与SS组相比，失血并复苏的大鼠的SOD活性和MDA水平增加。与NS和RL复苏相比，RM复苏可显著增加SOD活性，降低MDA水平（P＜0.05）。
研究讨论
失血性休克严重且广泛地改变了人体的体内平衡机制，并引起了器官、细胞和亚细胞水平的复杂反应；发生这种情况的主要原因是有效循环血量减少，然后引起能量代谢紊乱，失血后缺氧会产生大量自由基；
等渗晶体溶液通常是液体丢失后恢复容量的首选，在常见晶体液中，NS氯化物含量高，大量输注可诱发高氯代谢性酸中毒，RL中乳酸不完全电离时会导致渗透压降低，不利于具有脑水肿风险的患者，而RM最接近正常的细胞外液，更适合用作复苏液；
L-苹果酸是三羧酸循环的中间产物，在将NADH从胞质运输到线粒体以产生能量方面起着重要作用，L-苹果酸很容易被吸收，通过细胞膜进入线粒体，并在那里促进能量产生，而ATP的产生可以维持心脏功能并减少糖酵解；
研究还发现，使用L-苹果酸可改善抗氧化功能并减少脂质过氧化（LPO）状态，L-苹果酸可以通过增加电子传输的效率来减少活性氧（ROS）的产生，从而增强能量代谢。
总结
苹果酸林格氏液可以立即增加平均动脉压并长时间维持；
苹果酸林格氏液可以降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素和肌酐的水平。同时，超氧化物歧化酶活性增加，丙二醛水平降低；
组织病理学表明，苹果酸林格氏液可以预防大鼠出血性休克引起的多器官损伤；
苹果酸林格氏液可预防失血性休克动物的循环衰竭并缓解多器官功能障碍综合征；
苹果酸林格氏液可能是一种潜在的新型液体复苏治疗溶液，因为它不仅含有生理性的离子成分和浓度，而且还提供能量并降低液体丢失后的自由基水平。
END
编辑
王雪
审核
王琳
排版
仲敏
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