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休克患者心血管状态的细节
重症行者翻译组惠夏翻译
摘要
评价心血管状态是重症患者诊治最重要的内容之一。可用于识别是否休克及判断循环衰竭的类型。这对启动支持措施，治疗导致休克进展的原发病十分关键。评价组织灌注可用于判断复苏效果且指导治疗。通过乳酸、动静脉PCO2差、中心静脉或混合静脉血氧饱和度可监测组织灌注。最终，微循环监测可发现组织灌注的改变以及导致改变的原因：例如在脓毒症中，通过相邻的灌注较好与较差区域对比，可以发现微血管灌注弥散降低和变化的异质性。关于支持治疗，推荐程序化措施，通过优化的液体管理及血管活性药物来维持灌注压，保证全身和局部血流。治疗决策和路径应整合各种参数来决定相应治疗。
背景
重症患者心血管状态的评估是ICU中最常见的内容。用以判断血流动力学状态的方法很多，对特定技术而言应优先考虑其准确性，而非是否无创。尽管已有许多理想的微创技术来替代有创方法，但在休克状态时的心排量测定中，微创技术的准确性有时还是会受到质疑。更重要的是，休克状态的血流动力学监测并非仅仅是心排量测定，应根据各种所需要的衍生参数指标来选择具体方法。也就是说医师应基于休克患者所需要的不同参数来选择具体血流动力学技术。那么以下四个问题就显得十分重要：患者存在休克吗？何种休克类型？组织灌注是否充分，如果不是那么应如何改善？心血管功能是否有问题？
休克的识别
在最新的共识中，休克定义为“各种危及生命的、伴有细胞氧利用障碍的急性循环衰竭形态。”因此，休克是一种循环氧输送障碍，无法满足组织需求，导致细胞缺氧的状态。即组织氧耗（VO2）随氧输送（DO2）变化的状态。从前，床旁测定VO2/DO2关系繁琐且存在测量误差。因此需要其他标志物来判断休克。其中包括乳酸测定，当DO2下降至VO2可随之变化的那个点时，乳酸水平会急剧升高。休克还与一些组织灌注受损时的征象有关（皮肤血管收缩或瘀斑，肢端发绀，毛细血管充盈时间异常，微循环受损，动静脉PCO2分压差增大），且这些征象可先于VO2/DO2依赖性变化而发生。
虽然休克时常会出现低血压，但有时血压不低时也可能存在休克（尤其是既往高血压的患者）。因此，一旦患者出现组织灌注不足的征象，且血浆乳酸水平升高，应考虑存在休克。
判断休克类型
下一个重要问题是如何来判断休克类型，因为休克类型判断不仅限于支持治疗的选择，还牵涉到原发病的病因治疗。休克分为四类：低血容量性，心源性，梗阻性和分布性。一些血流动力学工具可有助于判断休克类型。其中心超可迅速判定休克类型，是最为方便快捷的方法。在一项例休克患者的研究中，使用心超可在4.9±1.3分钟内诊断休克类型，且不同操作者间一致性很好。因此目前将心超列为判断休克类型的初始程序。除初始心超外，许多患者也可用中心静脉导管和有创动脉进行监测（图1）。如果患者病情复杂，或对初步治疗反应不佳，则需要进一步的血流动力学监测。在此类病例中，建议使用肺动脉导管或经肺热稀释法进行监测。
与其他微创方法相比，肺动脉导管和经肺热稀释法的优势在于复杂情况下依然能够提供可靠的心排量数据，而且还能提供许多辅助参数，有助于对心血管状态的理解。肺动脉导管可测量血管内压力，经肺热稀释法用以判断血管内容量。通过对血管内压力和容量的测定，从而判定休克的类型（图2）。
组织低灌注的评估与治疗
乳酸
测定乳酸可以发现隐匿性的组织缺氧，同时可以监测治疗的效果。乳酸是糖酵解的副产物。在第一阶段，缺氧环境下，细胞质内的葡萄糖转化为丙酮酸。在有氧状态下，丙酮酸进入线粒体，参与反应的第二阶段，产生ATP、水和CO2。但在缺氧环境中或无线粒体的某些细胞中，丙酮酸则转变为乳酸。在正常情况下，多数丙酮酸进入线粒体，所以乳酸/丙酮酸比例正常在10左右。在缺氧条件下，丙酮酸无法进入线粒体，从而产生大量乳酸，且乳酸/丙酮酸比例大大超过20。
目前普遍认为，重症患者循环衰竭时的高乳酸血症主要是由缺氧引起的。组织缺氧时间一长，就会导致细胞死亡。且与有氧代谢比较，无氧代谢产能极低。血流动力学稳定的脓毒症患者，轻度高乳酸血症往往与组织缺氧无关。脓毒症导致的炎症介质加速了有氧糖酵解，丙酮酸利用增加。在大量氧存在时，丙酮酸利用增加同样可以使乳酸生成上升。除乳酸产生增加外，高乳酸血症时还存在乳酸清除下降。休克患者发病后短期内出现的高乳酸血症常是缺氧引起的。而超过一天的高乳酸血症则往往与缺氧无关。
动静脉CO2分压差
根据Fick方程，假如CO2产生量固定，则动静脉CO2分压差与血流量呈负相关。正常PvaCO2差值不超过6mmHg。当ScvO2异常时，PvaCO2增加大多提示心排量下降。而ScvO2正常时，PvaCO2增加提示微循环障碍。
PvaCO2升高还提示出现无氧代谢。在无氧条件下，有氧氧化产生的CO2减少，但为缓冲ATP水解作用形成的质子，仍产生部分CO2。因此CO2生成量高于VO2，而使呼吸熵大于1。呼吸熵可通过PvaCO2/动静脉O2含量差的比值大致估算。该比值超过1.3时提示存在无氧代谢。为了消除何尔登效应（Haldaneeffect）的潜在干扰，当在计算动静脉CO2含量差/动静脉O2含量差的比值时，将比值大于1作为无氧代谢存在的界值。
在Ospina-Tascon等感染性休克研究中显示，动静脉CO2含量差/动静脉O2含量差的比值大于1意味着结局不佳。
综合分析乳酸、动静脉PCO2分压差和ScvO2
结合乳酸、动静脉PCO2分压差和ScvO2有助于厘清正常与异常的界限，判断导致参数改变的靶器官。几种致病机制可能同时存在（如低心排伴微血管改变），但常常以其中一种为主。具体算法决策见图3。
评估微循环
循环衰竭的患者中，由于心排量或灌注压的下降，器官灌注往往降低。然而，在达到目标心排量和动脉压之后，组织灌注的改变仍然存在。微循环是血液循环的一部分，负责调整器官水平的血流。在全身感染、感染性休克及心源性休克时，微血管灌注发生改变。微循环改变的持续时间和严重程度与器官障碍及死亡风险相关。这些改变存在多种机制，包括血管段之间信号缺失，血管反应性的内皮损害，红细胞和白细胞流动改变，内皮糖萼改变，血小板聚集，以及微血栓形成。除了微血管灌注改变外，微血管内皮改变还与凝血和炎症激活、活性氧生成及通透性改变有关。
在监测微血管灌注的各种技术手段中，直接电视显微镜监测法可以观察上述变化的标志——灌注的不均一性，而成为最适宜的方法。在正常情况下，微血管灌注是均匀的，表现为灌注血管密度随代谢需求成比例增加或减少。感染性休克时，微血管灌注除血管密度下降外，还表现为灌注的不均一性，无灌注和灌注良好的血管相邻存在。其结果是灌注血管密度下降、微血管分流，导致区域缺氧，静脉氧饱和度升高。
治疗方法
因根据血流动力学监测参数决定治疗策略。治疗应该是程序化还是个体化呢？程序化血流动力学复苏的理念是所有患者应达到相似的目标值，而这些目标值是基于大多数预后较好的患者所得出的。不过，一部分患者因达标的治疗而产生了副作用，这部分人群设定较低的治疗目标更为恰当。
液体治疗
液体治疗是脓毒症患者复苏的基石。通过增加心排量，以达到改善组织灌注的目标。在初始阶段，多数患者存在容量反应性。而在治疗后期，许多患者容量反应性阴性，液体复苏则变得更为复杂。此外，液体正平衡与不良结局相关，尤其在治疗后期尤为突出。前负荷的静态参数如CVP只有在极端数值时有意义。以特定CVP数值作为目标仅在总体水平有效。CVP基线水平在8mmHg以下的患者有2/3具有容量反应性，而CVP12mmHg以上的患者中有2/3对容量无反应。使用动态参数测量可个体化预测容量反应性。在众多引人注目的参数中，每搏量呼吸变异度（对不同脉搏轮廓直接测量技术或超声多普勒测量）及其脉搏压衍生参数，在满足几个前提条件下可以可靠地预测容量反应性（无心律失常，潮气量大于8ml/kg，无自主呼吸运动等）。另一个可靠的方法是被动抬腿试验，但该方法需要能够快速响应的心排量监测，如果多次重复则条件更为苛刻。这些动态测验都被近期的指南所推荐。
有一项替代方法称为小剂量补液试验。方法是在短时间内输注有限剂量的液体（约ml），用以预测进一步的液体治疗。这个方法存在一定局限性：如果患者对首次剂量无反应，则对进一步液体输注存在反应的可能性微乎其微。不过，若首次量反应性为阳性，也不意味着对随后的液体治疗存在容量反应性（而且本研究存在偏倚，对首次量的反应性是整合到总液体量的评估中的）。对于前负荷有反应的患者（处于Starling曲线的上升支），早期负荷剂量比晚期负荷更有可能引起容量反应性。不过，重复低负荷剂量的液体，也就是说在给予下一次负荷容量前评估液体反应性、评价其效果更为安全，而不应在一次容量反应性评估后直接给予大剂量液体。图4中列出了具体的决策流程。
血压
血压是经过广泛研究的复苏目标。指南推荐MAP应达到65mmHg，也认为某些患者可能需要更高的目标值。在观察数据中，未达标组的病死率更高，从而获得这一目标值。而设定更高水平的血压目标并未改善结局。不过，一些小样本的研究设定更高的MAP目标，其结果不一，提示某些患者可能从更高的MAP中获益。一项纳入例患者的多中心RCT中，分别以65和85mmHg为目标的两组感染性休克患者，28天病死率并无差异。不过，既往患高血压病的患者中，更高的血压目标组AKI发生率更低。由于高目标组接受更高剂量的去甲肾上腺素，该组房颤发生率也更高。因此，并不推荐所有患者都采取更高的目标血压。这项研究很好地阐明了所有患者应达到的最低血压目标，而且如果有指征的话，部分患者也可以考虑更高的目标血压。一旦使用更高的目标血压，应重点评估治疗反应是否合适，并仔细监测需要调整的参数。
早期目标导向治疗vs个体化治疗
早期目标导向治疗（EGDT）是感染性休克患者中广泛研究的第二靶点。著名的EGDT概念，因多方面的不同理解而模糊了原有的意义。有些观点认为，EGDT是基于CVP的积极液体复苏。而另一些观点认为，EGDT是早期血流动力学优化的复苏方案。还有些观点认为是早期使用广谱抗生素，等等等等。EGDT的内容包含了基于ScvO2监测的氧输送（DO2）优化、液体复苏、输注红细胞以及强心药物。River在一项纳入例感染性休克患者的研究中提出了EGDT概念，该方案可以使对照组49%的28天病死率降至EGDT组的33%。即便这项早期复苏的结果如此鼓舞人心，仍存在一些争议。这一概念包含了一整套复苏方案，称做“集束化”。最初仅用于无重症医师的困难场景中用以指导脓毒症患者的复苏治疗，却逐渐演变成强制执行的集束化治疗方案。集束化方案中某些指标（如CVP/MAP）同时存在于两组，却又用来解释两组间的结局差异。这一点招致了广泛的批评。
几个大样本的RCT研究没能复制上述结果。这意味着EGDT终结了吗？然而并没有。在不同的研究中存在着许多差异。首先，近期几项研究中，75%的病例在入组时ScvO2已经在目标范围内，而Rivers的研究病例中ScvO2存在明显异常。第二，近期研究中患者的病情严重程度要低很多，这一点反映在病死率上。即使在基线水平采取了相同的纳入标准，也有高达20%的患者没有收入ICU。在新近研究中并没有发现EGDT明确坏处，也许这一方案并不适用于全体脓毒症患者。而可以（应当？）应用于病情更严重，尤其是ScvO2偏低的患者。同时也应该注意到ScvO2增高的情况。当同时伴有组织低灌注和器官功能障碍的征象时，应保持谨慎。ScvO2增高与不良结局相关，可能反映了微血管改变以及线粒体功能障碍。
集束化治疗另一个广受诟病的方面是使用CVP指导液体复苏。诚然，初始集束化维持CVP在8-12mmHg水平的建议，相对符合统计学层面上的要求。因为CVP小于8mmHg的患者多数（2/3）存在容量反应性，而CVP超过12mmHg则多对容量无反应。然而，使用CVP来预测容量反应性，即使频繁测量亦远不能尽如人意。新版本SSC指南对指导液体复苏这一方面的解释是：“我们推荐，在初始液体复苏后，应反复评估血流动力学状态来指导进一步的液体输注（最佳实践声明）”。其中反复评估是通过使用临床相关参数、血流动力学监测来实现的，尽量使用动态参数而非仅凭静态参数预测容量反应性。这是EGDT方案个体化应用的重要进步，也是未来改善脓毒症患者治疗的方向。
微血管障碍的治疗
怎样来处理微循环障碍？仅增加血流而不恢复微循环是没有效果的。发病早期使用液体可改善微循环，但在晚期则效果变差。当补液对微循环有正面作用时，意味着隔天的器官功能障碍评分会改善。多巴酚丁胺可改善微血管灌注，但效应十分有限。舒张血管药物也曾考虑使用，但并没有收获充分的研究证据。甚至有可能因为缺乏选择性，而导致已有灌注的血管过度扩张，引起窃血现象。调节内皮NO合酶可能存在一定希望。将微循环作为直接治疗靶点还需要更多的研究证据。但无论如何，充分理解干预措施对微循环的潜在影响仍是重中之重。
心血管功能障碍的评估与治疗
心排量监测仅能提供部分信息。不过，评估心排量是否合适仍十分重要。可以通过ScvO2或SvO2，以及组织灌注指标来评价心排量要求。
此外，充盈压或心腔容积也有利于判断心血管功能。
无论是否决定调整心肌收缩力变化，要重视评估收缩力受损的后果：心排量不够吗？组织灌注不足是否与心排量不足有关？诚然，收缩力与心排量之间的关系比较间接。某些患者心肌收缩力下降但心排量仍可维持，还有些可能存在低心排的患者，均不应该使用正性肌力药物。仅有那些心肌收缩力所损相关性低心排的患者，才能从强心治疗中获益。
近期一项左西孟旦用于感染性休克治疗的研究，阐述了上述患者的个体化治疗。标准治疗组加用左西孟旦并不能降低脓毒症相关器官功能障碍发生率或是降低病死率。而左西孟旦却与快速性心律失常存在相关性。显然，这项研究设计存在缺陷，由于没有监测心排量和心功能，那些高心排和/或心肌收缩增强的患者可能接受了左西孟旦治疗，而事实上并没有指征，甚至可能存在禁忌证。事实上，有1/5的感染性休克患者表现为左室流出道或心室中段梗阻，属于强心药物的禁忌证。因此，基于血流动力学评估的个体化治疗，是这部分患者应优先考虑的方案。
结论
血流动力学评估仍在重症患者治疗中占有重要地位。应根据特定患者所监测参数的潜在益处来选择不同的血流动力学评估工具。与评估工具相比，监测参数的选择更为关键。治疗决策和路径中应整合各种不同的参数，并相应地调整治疗。
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