拼命探索，不计后果，欢迎您收听思考盒子，最近我们这几期的节目都是与医学有关事，从春天的药，到阻断DNA的传递，从撕逼与蛋疼的终极对决到生物钟的分子细胞学机理，我都感觉我们的节目开始走高端路线了，关于医学这个话题，有一个很根本，很基础的问题，就是如何评价一种药物到底有没有效果呢？注意，最基本的，我们只是想看他是否安全有效，而并不是想具体的探究他是如果起作用的。这也是贯穿医学整个发展过程的一个重要的问题。我们到底评判药物的疗效呢。
中国古代神话传说有神农尝百草，用自己的身体来了解各种植物的功效。有没有用，尝尝就知道了。但是，这种简单的尝试，即危险，又不能有代表性。说到药物，对药物的监控谁最严格呢。这当属美国的FDA，全称叫美国食品药品监督管理局，他严在哪，就是严格的临床试验。如何作一个完美的药物实验，尽可能排出其它干扰因素呢，目前人类摸索出的最合理、最有效的评价方法之一，就是大样本，随机，双盲，对照实验了。这个词我们也常听说，都是啥意思呢，这涉及到统计学，实验设计学，实验心理学，药理学等很多学科，这些学科那都是相当的有爱了，分分钟都能让你和学妹成为同班同学。
我也是学过几年医学，当年也是做过实验的，也是写过论文的，什么前瞻性队列研究的，什么SPSS，现在都成过眼云烟了。其实关于大样本，随机，双盲，对照实验，这个事很有启发意义，不只是在药物的研究实验上，在其它很多方面都用的上。下面就结合我的个人理解，和大家随便聊聊。
这几个词，我们得拆开，分别说说。
大样本
这个好理解，啥叫大样本，就是实验的人群数量得多呗。如果样本太少，偶然因素就无法排除，测试结果总会存在很大的波动性，所以根据统计学原理有最低样本数的限制。
那多少才算大样本呢，个，0个，还是00个呢，其实不用那么多。30个就够了。
为啥是30个呢，因为统计书上这么写的。
其实，这是一个挺专业的问题。从t分布的角度来说，自由度越大，图形越高尖。当自由度趋近正无穷时，t分布就趋近于正态分布，当n=30的时候，图形就已经很接近正态分布了。所以一般认为30就够用了，就是大样本。那为啥是30，不是40，50呢，这就是个约定俗成的事。就像是，当年，索尼本来打算制造CD唱片，本来是设计60分钟的，可是后来制成的标准是每张CD74分钟。原因是当时的索尼公司总裁喜爱的贝多芬《第九交响曲》，那时已知最长演奏版本就是74分钟的。所以，很多事，大方向是有一定的道理，可是细节就显得比较随意了。
关于统计学这事，这是在计算机发明很久之前就有了，统计，那就要面对大师的数据，那个时候计算基本靠手，我不知道大家上学时候是否用过三角函数的对照表，没有计算器，就是sin,cos的值都得自己翻开对照表，自己查，所以，那时所谓的大样本，也是如此。样本量越大，工作也就越繁重，能近似的得到可接受的结果就可以了，还要啥自行车了。
当然了，现在不一样了，现在叫大数据，云计算，无论是数据收集处理的能力，计算的能力，还是模型的复杂度，都不知道要高到哪里去了。
我们可能会单纯的想，从实验的安全性和有效性考虑，临床试验的目的，就是运用统计学的方法，将有限的观察结果外推到其它人群，样本量越大，一类错误和二类错误，也就是假阳性和假阴性就越小。参与实验的人越多，得到的结果就越准。这事不假，但是，从药物研发角度来说。不仅要考虑药物的安全性和有效性，也要考虑药物的成本和时效性。样本量过大，必然花费更多，研发周期也更长，自然药品的成本也增高，而这一切都会体现在药价上，自然地就会转嫁给患者，以及国家财政上。所以，这就要涉及“把握度”。也叫检验效能的事，通俗的理解，就是用最少钱，把事办了就行。
另外，由于一些原因，比如有一些疾病就十分的罕见。比如白化病，肢端肥大症，这些还是我们听过的，有一些疾病达到百万分之一的发病率，一般的医生都没听过，对于这些疾病显然就无法进行大样本的分析研究了，本身病例就少，就算研究出来了也没有几个人买。对这类药物的研发就叫孤儿药，为啥叫孤儿药，因为罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，所以，自然就很少有制药企业会
所以人们改进了盲测的方法，把医生的眼睛也“蒙起来”，所有数据加密，连医生都不知道，哪组是哪组，而最后的统计工作由第三方来进行。这样一来，就能很好屏蔽来自医生的偏见影响，让实验更加客观公正了。三盲就更狠了，不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。但实际实施起来就很困难。
世界上著名的无神论者、英国皇家科学院院士、牛津大学教授，《自私的基因》的作者道金斯认为，最能提高每个人认知能力的科学概念就是“双盲对照试验”。如果所有学校都教学生如何去做“双盲对照试验”，我们的认知方法和能力将会在以下方面得到提高：1、不从零星轶闻中去归纳普遍化结论；2、怎样评估一个貌似很重要的结果其实可能只是偶然发生的可能性；3、知道排除主观偏见是件多么困难的事，知道有主观偏见并不意味着不忠实或不公正。他对于打消人们对权威和个人观点的崇拜能起到积极的作用；4、我们会学会不再受骗于顺势疗法和其它假冒医生的江湖骗子
5、我们会学会更广泛地使用批判性和怀疑的思维习惯，这不仅会提高我们的认知能力，说不定能拯救世界。（oztiger译）当然，这些到底是不是他说的，我暂时是高度存疑的，感觉有点像咱们流行的鲁迅说，莫言说，白岩松说的风格，但是还是挺有道理的。所以，就分享给大家了。
多中心试验
好了，我们说完了，大样本随机双盲对照，现在很多时候还会加上大规模多中心，也就是大样本随机双盲对照多中心试验，啥叫多中心，就是指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。这么做的好处就是可以在较短的时间内搜集所需的病例数，而且搜集的病例范围广，临床试验的结果对未来的应用也更具代表性。
我们常说“不管黑猫白猫，能治好病就是好猫”，但由于偶然性、自愈性、人体的差异性，以及安慰剂效应等等很多干扰因素的存在，要想判断一个药是不是真正的有效，并不是一件简单的事情。我们今天介绍的大样本随机双盲对照试验，可以说是目前解决这个问题最好的方法之一，也有说没有之一，就是最好的。
但是，客观的说，他也存在着一些缺陷性。也不可能所有的医学实验都完全按照这个要求来进行。比如说成本高、周期长，解决不过来日益增长的临床问题；样本量的问题，实验中失访，跳组的问题，道德伦理的考量，还有试验的时候是严格控制的，但是现实中，临床上的用药医从性有时会很差。反正，实验设计就是这样，这是统计学上一个永恒的问题，总有你考虑不到的东西。
我看到网上有一些帖子，把大样本随机双盲对照实验捧的有点上天了，感觉有点要捧杀的节奏。其实，还有许多其它临床研究的类型。对于日益增长的其他临床问题，其他类型的研究也同样重要。
医学发展到今天，咱们讲究叫循证医学，就是要遵循证据，传统医学是以经验医学为主，就是根据临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治病人。但，并不是说循证医学就要完全取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是更强调任何医疗决策应建立在最佳的科学研究证据基础上。有一些小样本的，没有对照组的，不随机的，甚至是一些个案，一些专家的意见对我们的治疗同样有指导的意义。
今天的节目，就是这样，我说了半天了，大家听到这，可能都会问到一个问题，那就是中医中药有做这种大样本，随机，双盲，对照实验的吗，结果如何呢，通过实验了吗？敬请继续头皮白癜风用什么药头皮白癜风用什么药
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