休克休克的病理生理学

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不同病因所致的休克，都有组织血液灌注不足，细胞代谢功能障碍等变化，进而使某一器官或系统的功能衰竭。但在休克早期则依病因不同而有所差别。就影响循环的部位而言，有中心和外周的不同，中心循环受损时主要是心源性休克，而外周循环受损时则主要为低容量性休克和感染性休克。就影响循环的机理而言，低血容量休克和感染性休克也有所不同。

一、血流动力学变化

无论何种休克，均可通过不同途径兴奋交感-肾上腺髓质系统引起血流动力学的改变。这种应激反应本质上是为了维持机体自身的生存。如果休克的病因不能消除，应激反应过度或时间过长，则可转化为不利的因素。

低血容量时，交感-肾上腺髓质系统兴奋引起的反应，主要表现在心脏收缩力和心率的改变，体内血液和细胞外液的重新分布。低血容量发生后，首先是静脉回流量减少，心排血量降低，以致平均动脉压不能维持在正常水平。交感-肾上腺髓质系统兴奋时，儿茶酚胺的分泌量增加。动物实验证实失血性休克时，肾上腺素与去甲肾上腺素的释出量增加10~倍左右。升高的儿茶酚胺对脑血管和心脏冠状血管的影响较少，尚能保证心、脑足够的供血。与此相反，皮肤与内脏的a-受体分布较密，故交感-肾上腺髓质系统兴奋时，内脏与皮肤的血管强烈收缩，使血液从外周循环转向中心循环，这是休克早期重要的血流动力学变化。如果这类应激反应持续时间过久或过于强烈，会对机体造成严重损害，包括微循环障碍、组织灌流障碍、钙内流超载等。

细胞外液的重新调整在休克早期的作用也很重要。休克早期交感神经兴奋，毛细血管前微动脉和括约肌强烈收缩，血液不能进入毛细血管床，因此静水压降低。由于胶体渗透压作用，组织间液被吸收入血液中。这常见于缓慢的中等量失血的病例，如成年人反复消化道出血，失血量在ml左右，每小时组织间液回吸量约~ml，直到血液总容量恢复为止。急性失血时由于此种作用缓慢，其意义不大。当休克持续未得到纠正，毛细血管前微动脉和括约肌松弛，而后微静脉仍处于收缩状态，血液淤积在毛细血管网，使静水压升高超过胶体渗透压，且毛细血管的通透性亦增加。此时液体漏入组织间隙，特别常见于创伤组织中，造成组织水肿，形成所谓的“第三间隙”。这对维持功能性细胞外液的稳定极为不利。创伤愈严重，就需要更多的平衡溶液来维持有效循环血容量。约在48小时后毛细血管的通透性恢复，大量水肿液重吸收，可致循环超负荷，损害心肺功能。

休克时由于失血、失液，血液浓缩，血浆渗透压升高，细胞外容量减少，一方面抗利尿激素可大量释放，使肾小管重吸收水的能力增强，使水排除量减少，维持血容量和增加细胞外液量；另一方面肾动脉压力下降，肾小球旁细胞分泌肾素增多，肾素通过血管紧张素作用，促进肾上腺皮质分泌醛固酮，此外休克时血液浓缩，血浆渗透压升高，尿钠升高，通过刺激球旁的致密斑也可促进醛固酮分泌。醛固酮促进肾小管钠重吸收及钾的排出，从而促进水分再吸收而增加细胞外液量。这一机制在休克早期有较好地代偿作用。

各种原因的休克所致血流动力学的变化，对判断休克的严重程度很重要，它包括以下各项内容：

（一）动脉压

血压水平取决于有效循环血容量、心排血量、大动脉壁弹性、周围血管阻力及血液粘滞性。其中主要是心排血量和周围血管阻力的变化。心排血量又与心率、心肌收缩力及静脉回心血量有关。测定血压有助于了解上述三个因素变化的情况。休克时血压常有不同程度的降低，在一定情况下降低的程度和休克的严重性成正比。但血压降低并不能反映外周组织和器官的血液灌注状况，更不能反映不同器官血液灌注的情况。不同原因的休克对维持血压的因素产生的影响也不同。低血容量性休克所致血压降低，显然与有效循环血容量不足有关。心源性休克主要是与心肌收缩力减弱有关。感染性休克对血流动力学的影响有两种类型：一种为低血压伴有心排血量降低，周围阻力升高，循环时间延长；另一种为低血压伴有心排血量升高，周围阻力降低，循环时间正常。低心排血量、高阻力型主要是由于细菌内毒素直接作用于血管内皮细胞、XII因子、血小板和白细胞而致DIC，因而使大量血液淤积在周围血管床，减少静脉回心血量，致心排血量降低。高心排血量、低阻力型主要是由于大量动静脉短路开放，周围阻力下降，静脉回心血量增加，心肌收缩力增强所致。

（二）心排血量

维持正常心排血主要靠足够的静脉回心血量和心肌的收缩力。大部分休克患者的心排血量均减少，特别是在心源性休克、低血容量性休克和部分感染性休克患者。一般心排血量降低必然会减少组织的供血。在感染性休克时，有时虽心排血量可以正常，甚至增多，但组织的血液灌注量仍减少。

（三）总周围血管阻力

它只代表整个体循环的血管阻力，并不能反映不同血管床的血管阻力情况。实际上并不能测定总周围血管阻力，而只能根据公式推算。健康人的总外周血管阻力约为~dyne?s?cm-5。低血容量性休克和心源性休克时，总外周血管阻力升高，而某些感染性休克时则降低。虽然不能用它来衡量休克的严重程度，但有助于了解休克时血流动力学的反应，为治疗提供参考。

（四）中心静脉压

中心静脉压（CVP）的高低一般只能反映右心功能，它的变化取决于静脉回流的速度和右心排血功能之间的关系。正常值为5~12cmH2O。血容量不足或静脉回心血量降低时，CVP降低；反之，心射血功能减弱和肺动脉高压时，CVP升高。临床可用CVP区别低血容量和心力衰竭，但根据一次测定的数据难以作出结论，常需增加一定的循环负荷，即快速补充血容量，观察CVP的变化。如要了解左心功能，需用漂浮导管测定肺毛细血管楔压或左心室舒张末压。

二、微循环功能变化

（一）微循环结构和生理特点

微循环即微动脉与微静脉间的血液循环，这部分血管口径多在50~μm之间，由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、直接通路、动-静脉吻合支和微静脉组成。按照微血管的不同生理功能，可分为四类：

1、阻力血管包括微动脉、中间微动脉及毛细血管前括约肌。微动脉调节微循环的总血流量。毛细血管前括约肌则控制一至数个毛细血管的血流。阻力血管收缩时增加周围血管阻力，此为维持动脉压的重要因素之一。按流体力学原理，流经血管的血容量（即容积速度）符合Poiseuille公式，血流量的决定因素主要是其半径与血管两端的压力差（△P）。如其他因素不变，当血管舒张使半径增加1倍时，则血流量增加16。反之，当血管收缩使半径缩小一半时，则血流量减少到原来的1/16。组织血流灌注和血管半径关系密切。毛细血管前血管阻力的大小影响血液流入毛细血管网的量，而毛细血管后血管阻力的大小则影响血液从毛细血管网流出的量。只有前后血管阻力恰当的调节，才有利于在营养血管内进行物质交换。

2、交换血管交换血管是指真毛细血管网。为了维持正常的营养物质交换，必须有足够的血液进入真毛细血管网，且需停留足够的时间。交换血管的生理特点是交替开放，血流缓慢，以及有各种不同的物质交换方式。

据估计人的毛细血管总数达亿根以上，因此毛细血管网的潜在容量很大。正常体循环毛细血管仅含总血量的6%左右，肺毛细血管仅含总血量的2.2%，表明毛细血管在同一瞬间，只少数（20%）开放，而大多数（80%）是关闭的。毛细血管开放的多少取决于该器官的功能状况，如安静时的骨骼肌只开放5条/m2。运动时可增至条/m2。这种轮流交替开放由毛细血管前括约肌周期性舒缩所决定，受局部的体液因素和代谢因素所控制。

当毛细血管前括约肌舒张时，毛细血管静水压可升高至45mmHg，收缩时可降低至10mmHg。此种脉冲式的灌注有利于毛细血管网内的物质交换。人在安静时主动脉内平均血流速度约为~mm/s，毛细血管内平均血流速度约为0.3~1.0mm/s，两者相差~倍，在毛细血管后小静脉中血流速度缓慢，有利于控制静脉回心血量。血流过慢，特别是在微静脉中容易发生红细胞聚集、血液淤滞及外渗。毛细血管内径为3~7μm，而红细胞直径为6~9μm，红细胞通过毛细血管时需进行可塑性变形。红细胞通过毛细血管的速度很慢，且其细胞膜与内皮细胞膜紧密接触，这对气体的弥散交换极为有利。体内的血液流动呈轴流(axialstream)现象，由于轴流现象，不同的微血管网中的红细胞比积也不同，处于活动状态的微血管中的红细胞比积高，有利于气体的充分交换。流速快的血流含红细胞多，流速慢的血流则红细胞少而血浆多，此现象称为撇流(skimming)，因此周围静脉血中的红细胞比积要低于中心静脉血。

毛细血管的管壁是由一层内皮细胞组成，其外有薄层基膜和稀疏的外周细胞。毛细血管本身无收缩性，由于毛细血管内压力变化、内皮细胞及外周细胞中微丝的缓慢收缩，易使其管径大小可在一定范围内变化。外周细胞为一种类平滑肌细胞，对许多血管活性物质也产生反应。

通过毛细血管的物质交换有三种方式：弥散、胞饮及滤过重吸收。弥散又分为自由弥散和易化弥散。氧、二氧化碳和脂溶性物质可通过细胞膜自由弥散，有些水溶性分子可通过筛孔与细胞间隙自由弥散。葡萄糖和氨基酸以易化弥散通过血管屏障。内皮细胞中有许多囊泡，是细胞膜内陷包绕物质分子或颗粒而成，这一过程称胞饮。过滤重吸收主要适于水与水溶性分子（包括蛋白质）的交换。一般说来液体从毛细血管动脉端滤出，由静脉端重新吸收，但不是绝对的。对于某一毛细血管而言，因其前后阻力改变，可能在某一时间内出现纯滤出，另一瞬间则以重吸收为主。对某一组织内的毛细血管网而言，在同一时间内一些毛细血管内压大于关闭的毛细血管内压，液体从开放的毛细血管滤出，流经实质细胞周围，而后进入关闭的毛细血管内。由于毛细血管是轮流灌注的，实质细胞可从不同的方向获得营养和运走代谢产物。后小静脉处也具有物质交换功能，它对组胺、激肽、5-羟色胺等很敏感，故为渗出的主要部位。

3、容量血管指毛细血管后的静脉系统。后微静脉兼有交换与容量双重作用；微静脉与肌性微静脉纯属容量血管。它的生理功能类似于后闸门的作用。当它强烈收缩时，可造成毛细血管网淤血和回心血量减少。

4、短路血管主要指动静脉吻合支和直捷通路。其生理功能尚不十分明确。休克早期皮肤与内脏的微血管强烈收缩，而大量血液均经短路血管，没有进行物质交换便迅速流回心脏。高心排出量、低阻力型的感染性休克，可能是由于细菌毒素的作用，使皮肤和内脏区的短路血管大量开放所致。

（二）微循环的调节

微循环的调节是保证正常组织器官血液灌流量的关键，微循环通过稳定性调节，维持着组织、器官血液灌流的相对恒定，同时也维持着血压的相对稳定。调节障碍会引起微循环灌流不足，导致缺血、缺氧和组织细胞损伤。微循环的调节方式可分为四种，即神经性调节、体液性调节、代谢性调节和肌原性调节。

1、神经性调节微动脉的交感神经支配极为丰富。后微静脉及小静脉也受交感神经的支配。至于毛细血管前括约肌和微静脉有无交感神经支配尚有争论。不同的器官中交感神经分布的密度不同，其次序是皮肤和肾、肝与胃肠、骨骼肌、心与脑，由此决定了休克时交感神经兴奋所造成的体内血液重分布的情况。已证实毛细血管内皮细胞上有α-受体，交感神经兴奋使内皮细胞收缩和滤过系数增加。

2、体液性调节体液因素可分为全身性与局部性两类。全身性因素主要是儿茶酚胺与血管紧张素。各种微血管对儿茶酚胺的反应差别很大，毛细血管前括约肌的反应是微动脉的~1,倍，而微动脉又是微静脉的2~10倍。血管平滑肌细胞膜上含有α1（收缩）与β2（舒张）两种受体。由于两种受体在不同血管的分布密度和比例不同造成微血管对儿茶酚胺的敏感性具有以下特点：①微血管的敏感性高于大血管；②毛细血管括约肌尤为敏感，这可能有利于控制组织灌流量和组织液生成；③微动脉的敏感性大于微静脉；④剂量不同引起的血管收缩和舒张反应不同。血管紧张素Ⅱ、Ⅲ都有收缩血管作用，以血管紧张素Ⅱ的作用最强，约为去甲肾上腺素的40倍。微动脉对血管紧张素的敏感性比微静脉强。

局部性体液因素包括前列腺素（PG）、激肽、组胺、5-羟色胺及代谢因素。前列腺素分两类，前列腺环素（PGI2）和PGE2等具有舒血管作用，而血栓素A2（TXA2）、PGG2、PGH2、PGF2等具有缩血管作用。近年提出的TXA2-PGI2系统受到广泛的重视。它们之间的平衡与血栓形成有密切关系。PGI2由完整的血管内皮细胞合成，主要作用是舒张血管和抑制血小板聚集；TXA2由血小板合成，主要作用是收缩血管和促进血小板聚集。内皮细胞完整时不会发生血小板聚集，与其释放PGl2有关。内皮细胞损害后，PGI2生成减少；因血小板聚集，使TXA2生成增多，可促进血管内凝血。激肽是激肽释放酶作用于激肽原的水解产物。体内常见的激肽有两种：缓激肽(9肽)与赖氨酰缓激肽(10肽，又名血管舒张素或胰激肽)。它们对微血管具有强烈的舒张作用。不同的微血管对激肽的敏感性不一致，其顺序是微静脉、毛细血管前括约肌、微动脉。激肽能使内皮细胞的微丝收缩，可使交换血管特别是后微静脉的通透性增加。激肽可被羧肽酶灭活，其半衰期仅15秒，它只参与局部微血管的调节。组胺主要由皮肤、肺、胃肠道等处的肥大细胞和血液中嗜碱性细胞释放。肥大细胞围绕着微动脉排列，与微血管的活动有关。组胺使体循环的微血管舒张，反应顺序是微动脉、毛细血管前括约肌、微静脉。在肺循环中，组胺使微动脉和微静脉均收缩，以微静脉收缩更显著。H1受体与缩血管有关，H2受体不仅与舒血管有关，也可增加交换血管的通透性。组胺能迅速被组胺酶灭活，正常时只参与局部微血管的调节。5-羟色胺广泛存在于身体各器官中，以肥大细胞和血小板含量最高。它使微血管，特别是肺微动脉和微静脉发生强烈收缩。急性缺氧刺激肥大细胞和血小板聚集时均可释放5-羟色胺。

3、代谢性调节组织中的O2、CO2、腺苷、H+、K+、丙酮酸、乳酸、核苷酸等代谢产物会影响微血管的口径和毛细血管开放，从而对局部微循环产生调节作用，这种调节称之为代谢性调节。

（1）血氧张力：血液或组织液的氧张力增加，可引起微动脉收缩，毛细血管内血流速度减慢。反之，组织细胞氧张力的降低则会引起微动脉舒张，毛细血管开放，组织血流量增加。

（2）CO2：动脉血CO2增多引起微动脉舒张。脑微循环对CO2张力十分敏感。一般认为CO2对微血管平滑肌的舒张作用是通过改变H+浓度而发挥作用的。

（3）腺苷：缺血、缺氧时ATP的代谢产物腺苷产生增加，腺苷对微血管具有明显的舒张作用，可引起微动脉扩张，毛细血管扩约肌松弛，毛细血管开放数增加。

（4）H+和K+：缺血、缺氧使组织无氧代谢加强，乳酸等酸性代谢产物生成增加。微血管周围H+浓度升高，也可引起微动脉扩张。细胞外K+浓度增加会加强酸性物质的扩血管作用。

器官血流量主要由局部组织中代谢产物的浓度决定。当器官灌注压增加时，器官血流量暂时增加，此时组织中的代谢产物过多地被血流带走，导致局部血管收缩，器官血流阻力增大，使器官血流量重新回到原来的水平。当器官灌注压下降时，发生相反的过程，仍使器官血流量保持在稳定的水平。

4、肌原性调节血管平滑肌本身能保持一定的紧张性收缩，称为肌原性活动。微循环灌注压升高时，血管平滑肌就受到牵张刺激而使肌原性活动进一步加强。这种现象在微动脉和毛细血管前括约肌表现特别明显。血流阻力增加，使器官血流量在高灌注压情况下仍能维持在相对稳定的水平。当血压在一定范围变动时，通过微循环的这种调节，维持局部血流量在一个比较稳定的水平，从而保证组织灌流量的恒定。

（三）休克对微循环的影响

各种原因所致休克，最终必导致组织灌注不足和细胞功能障碍。但在休克发展的不同阶段，微循环的变化不相同，可人为地分为四个阶段。

1、缺血期（代偿期）失血性和创伤性休克的血容量减少和血压降低、感染性休克的致病微生物和毒素、心源性休克的心排血量减少等，均可通过不同的途径，引起交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋，血中儿茶酚胺含量显著升高，皮肤和内脏的血管收缩而缺血，以重点保证脑、心等生命有关脏器的血供。此外，引起血管收缩的因素尚有肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及TXA2-PGI2系统。皮肤和内脏的阻力血管发生强烈收缩，周围阻力增加，调节全身血压；肌性微静脉和小静脉收缩，使血管容积缩小，迅速短暂地增加回心血量，起到“快速自身输液”的作用，又称为休克时增加回心血量的“第一道防线”；由于毛细血管内压降低，有利于组织间液的重吸收，组织液进入血液循环，起到“缓慢的自身输液”的作用，又称为休克时增加回心血量的“第二道防线”。这三点在血容量减少初期对维持有效循环血量、回心血量及血压有一定代偿意义，故称为代偿期。又由于微血管收缩，局部组织苍白、缺血，而称为缺血期。

2、淤血期（失代偿期）休克进一步发展或治疗不当，内脏微循环由缺血期转入淤血期。产生这种变化的原因主要是微动脉对代谢产物的敏感性比微静脉强。在持久的缺血缺氧条件下，微动脉比微静脉先舒张，而微静脉对缺氧的耐受性较微动脉强，当微动脉丧失对儿茶酚胺的反应时，微静脉仍保持有收缩反应。若休克不能及时控制，出现微动脉舒张而微静脉收缩，造成毛细血管网内淤血，即使补充大量血液也不能恢复有效循环血量。缺氧刺激肥大细胞产生组胺，使肺外阻力血管舒张。局部的代谢产物如CO2、乳酸等也有舒血管作用。毛细血管网淤血的后果是减少回心血量，血浆外渗导致血液浓缩，血流缓慢导致红细胞聚集，使休克恶化，形成恶性循环。

上述改变在体内各脏器之间是不均一的，微循环的血流淤滞主要见于肝、肠、胰，晚期还可见于肺脏；脾、肾上腺有一定程度淤滞；而皮肤、骨骼肌、肾脏则一直是处于缺血状态。

3、弥散性血管内凝血(DIC)期各种休克的病因和休克本身均可激活凝血因子和血小板的功能，使血液呈高凝状态。休克晚期血液逐渐浓缩，纤维蛋白原浓度增加，促进红细胞凝集，血液粘滞性增加，血流缓慢淤滞，代谢障碍加剧，代谢性酸中毒越来越重。肝素在酸性环境下失活，内皮细胞受到损害，这些条件均促进DIC的发生。依照休克的病因不同，DIC的发生有早有晚，严重程度亦各异。如严重创伤和烧伤性休克的患者，大量的组织因子释放入血；感染性休克的病原微生物和内毒素直接作用并损伤内皮细胞；异型输血所致溶血释出的细胞膜成分等，均可通过不同途径很快诱发DIC。而失血性休克只有到晚期才发生DIC。DIC的危害是造成微血管的堵塞，使血液粘度增高，阻力血管舒张，容量血管收缩，加重微循环障碍；DIC后期由于凝血因子和血小板减少、纤溶系统激活可引起广泛出血，从而使循环血量进一步减少，加重微循环障碍。

4、器官功能衰竭期细胞内多数酶都需在一定的pH环境下发挥其功能。细胞代谢功能障碍，就是酶的活性发生障碍。休克晚期组织中的乳酸堆积过多，pH愈来愈低，不仅使大多数酶体系活性降低甚至灭活，而且导致溶酶体膜破裂，蛋白水解酶释放使细胞自溶。

不论何种休克，血乳酸盐超过10mmol／L，几乎无存活的希望。测定血中酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶及组织蛋白酶，可反映溶酶体膜破裂情况。测定血中乳酸脱氢酶及其同工酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的活性，可反映细胞坏死程度。当功能丧失的细胞达—定的数量时，该器官功能就会陷入衰竭状态。

三、体液因子的调节

休克时产生很多体液因子，下面介绍其中较重要的几种。

(一)儿茶酚胺

休克时由于交感-肾上腺髓质系统的兴奋性增强，血内儿茶酚胺浓度升高。各类休克均可发生此种反应，这是机体对应激的一种反应。如果休克未纠正，微血管长期收缩，会加重细胞的损害。但是儿茶酚胺不是造成难治性休克的唯一因素。

(二)组胺

过敏性休克、创伤性休克、感染性休克和失血性休克时血浆组胺浓度增加。给动物注射组胺可造成“组胺性休克”。组胺的来源有二：许多组织的肥大细胞含有组胺，而血液中的组胺主要来源于嗜碱性粒细胞和血小板。组胺对血管的作用因动物的种属不同而异。已知在周围血管中有两类组胺受体：H1和H2受体，各自有相应的受体阻断剂。H1受体的阻断剂为苯海拉明，H2受体阻断剂为甲氰咪呱。关于组胺在休克中的作用，意见尚不一致。休克时如果组胺作用于Hl受体，使血管收缩，尤其是后微静脉的收缩．使微循环淤滞，加重休克。相反，如作用于H2受体，则使微血管舒张，而且增加心肌收缩力，有抗休克作用，应用H2受体阻断剂burimamide则使休克恶化。

(三)激肽

激肽原存在于血浆中α2球蛋白，也存在于肝、肾、心和脑组织中。XIIa因子使激肽释放酶原转变成激肽释放酶，后者使激肽原水解为激肽。其作用是扩张小血管和增加毛细血管的通透性，降低血压。休克时血中激肽增多的原因是生成过多和分解减少。休克使水解激肽原的酶增多，包括溶酶体破裂而释出的蛋白水解酶和XIIa因子，它们使激肽释放酶原转变成激肽释放酶。此外，胰蛋白酶被激活，分解组织蛋白，产生类似激肽的物质。酸中毒时抑制羧肽酶的活性，使激肽灭活减少。

(四)肾素-血管紧张素系统

肾素本身为酶，可将血管紧张素原水解成血管紧张素I，由转化酶进—步水解成血管紧张素Ⅱ，然后又由血浆或组织中的氨基肽酶A的作用，转变成血管紧张素III。休克早期肾素-血管紧张素系统的活动增强，维持正常的血压和血容量。血管紧张素II加重休克的原因是使血管平滑肌痉挛，加强儿茶酚胺的释放反应，使组织的血液灌注进一步降低，同时抑制心肌的收缩力。用血管紧张素拮抗剂卡托普利（captopril）作实验治疗，可改善失血性休克血液灌流，使血压回升，存活率增加。

(五)心肌抑制因子(MDF)

内脏微循环障碍，胰腺缺血，溶酶体释放酸性蛋白水解酶，蛋白质被分解成MDF，通过淋巴管进入血流。MDF是一多肽类物质，近年通过对其理化性质的分析，MDF作为休克产生的体液因素已确定无疑。MDF能抑制心肌收缩力，使心脏小血管收缩以及抑制单核吞噬细胞系统的吞噬功能，加重休克时心血管系统功能的障碍。

(六)调理纤维连接蛋白(opsonicfibronectin)

调理纤维连结蛋白是血液、淋巴液、组织液及许多细胞的细胞外间质中的一种高分子糖蛋白。体液中的纤维连结蛋白(FN)是可溶的，而结缔组织、基膜及各种细胞表面的FN是不可溶的。它由成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、肝细胞及其他有选择性的细胞所产生，血浆中浓度约～μg／ml。FN的功能是有利于吞噬细胞从健康正常组织中识别大分子异物和体内衰老的组织碎片。FN对自然和变性的胶原、纤维蛋白、纤维蛋白原、肌动蛋白、肝素、金黄色葡萄球菌以及吞噬细胞和成纤维细胞的表面有高度的亲和力。组织中FN是一种有粘附作用或成为结构成分的糖蛋白，而体液中FN是一种有调理作用的糖蛋白。FN与细胞间相互作用、细胞-底物粘附、微血管完整性和伤口愈合，以及吞噬细胞清除异物或组织损伤和感染终产物等有关系；与凝血纤溶系统两者的成分也有相互作用。FN障碍与D1C和动脉粥样硬化中的血管损害的病程有关。严重感染和多器官功能障碍，与网状内皮系统（RES）吞噬功能降低有关，而FN的缺乏也是重要因素之一。RES功能受抑制与血浆中FN的消耗过度有密切关系。

(七)补体

补体系统的功能，是中和病毒，趋化白细胞，刺激B细胞产生抗体，灭活内毒素及溶解细菌、病毒、肿瘤细胞等。感染性休克时，补体消耗过多。内毒素激活补体系统主要是通过备解素途径，产生过敏毒素C3a和C5a，使肥大细胞释放组胺，使毛细血管通透性增高及平滑肌收缩。C3b又可激活激肽释放酶系统，产生激肽类物质。激肽释放酶又激活凝血因子VII和XII，参与DIC过程。C3b还可激活纤溶系统，产生大量的纤维蛋白降解产物(FDP)。

(八)前列腺素(PG)

细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，后者在环氧合酶作用下生成PGG2及PGH2。在血小板、白细胞和吞噬细胞膜中，由血栓素(TX)合成酶将PGG2和PGH2合成TXA2(thromboxaneA2)，有强烈的缩血管作用及促血小板聚集的作用。在血管内皮细胞膜中由前列环素(proxtacyclin)合成酶合成PGI2，其作用使血管强烈扩张，并可使血小板解聚。休克时因缺氧、酸中毒或内毒素作用，血管内皮严重受损，PGI2产生减少，而随着儿茶酚胺释放和内皮下胶原的暴露，血小板发生聚集释放反应，TXA2增加，引起血管强烈收缩及血小板进一步聚集，血栓形成。

在白细胞膜中花生四烯酸在脂氧合酶的作用下，生成白三烯(1eukotriene，LT)。其中LTB4是最强的趋化物质，促使白细胞贴壁和释放溶酶体酶，增加血管通透性和炎症反应。LTC4、LTD4、LTE4、LTF4可使肺、肠系膜、冠状血管收缩，支气管平滑肌收缩，增加血管通透性。

(九)内啡肽(EOP)

无论是内毒素、感染和菌血症性休克，还是严重出血性、烧伤、过敏性、内脏系膜动脉阻塞和心源性休克，内啡肽都可能是它们的病因。发生休克后注射纳洛酮不仅可改善血液动力学变化，而且也可预防或逆转代谢、自主神经系统和其他病理生理变化。血浆中的内啡肽主要来自垂体、大脑间叶、脊髓交感神经节及肾上腺髓质中。在休克的病理生理中，EOP的中枢作用与外周作用均很重要。一般认为内啡肽通过抑制交感神经活动而减弱心血管系统活动；通过延髓疑核增强迷走活动而引起心率减慢等效应；可能还通过改变压力感受器反射活动而产生心血管效应，也可能影响脑内其他递质的活动而产生心血管效应，如5-HT、P物质等。内啡肽除通过中枢通路抑制交感-肾上腺髓质系统，抑制儿茶酚胺的分泌外，还可能直接作用于肾上腺髓质系统来抑制儿茶酚胺的分泌。内啡肽对心脏有直接的抑制作用。对代谢及溶酶体酶的作用也有一定的影响。

(十)氧自由基

无论何种原因的休克，均可使组织细胞发生缺血缺氧。再灌注开始，缺血的细胞重新获得氧合血的灌注，导致“缺血-再灌注损伤”。白细胞在这种损伤和“无再流现象”中起着关键性作用。缺血后再氧合时，内皮细胞内的黄嘌呤脱氢酶转换成黄嘌呤氧化酶，产生大量氧自由基和活性氧，包括O2、OH?、1O2、H2O2，引起再灌注损伤。休克时灌注压降低，白细胞易栓塞在微血管，白细胞受刺激后增强粘附作用，且受激活的白细胞可引起呼吸爆发，产生大量氧自由基。花生四烯酸代谢、儿茶酚胺自氧化、线粒体细胞色素氧化酶功能失调均可产生氧的单电子还原，生成氧自由基。这些氧自由基可与细胞成分、亚细胞成分反应，特别是攻击膜的不饱和脂肪酸，引起细胞的损伤。在休克晚期，实质器官的功能障碍可能是由于氧自由基介导的损伤，但这种作用可被脂氧合酶抑制剂或自由基清除剂所阻断。

(十一)肿瘤坏死因子(TNF)

TNF是引起感染性休克的一重要介质，各种休克晚期都存在内毒素血症，均有TNF参与。TNF是巨噬细胞受到内毒素等的刺激而释放的。它是内毒素的一种重要介质。给动物注射人重组TNF，可复制出感染性休克所见到的心血管、炎症、代谢及血液学的异常。TNF可使其他一些炎症介质继发性释放，包括白三烯、血小板活化因子(PAF)，IL-1、粒细胞-巨噬细胞集落生长刺激因子(GM-CSF)和大多数干扰素。这些介质的释放主要受TNFmRNA分子编码的影响。TNF诱发休克的机理尚不清楚，可能与下述情况有关：①TNF直接对内皮细胞产生毒性。内皮细胞受损后使血浆逸出血管外间隙。②TNF可诱发其它炎症介质的释放，也是引起休克的原因，如发烧、低血压、中性白细胞和血小板减少。③TNF降低细胞跨膜电位，细胞膜钠-钾泵失效，细胞内钠增高，导致细胞水肿和有效循环血容量减少。④TNF和IL-1有协同作用。

（十二）白介素-1(IL-1)

动物实验证明一次注射重组人IL-1β(5μg/kg)后，很快发生全身动脉压降低，同时全身血管阻力和CVP降低，而心排血量和心率增加，白细胞和血小板减少。这些反应可被布洛芬阻断。如将IL-1或TNF的剂量减少至lμg／kg，则不会发生这种休克样状态。IL-1像TNF一样能诱发动物发生感染性休克的血流动力学和血液学的典型变化。IL-1和TNF同时注射则效果更强。IL-1还能介导感染和创伤伴有的全身变化，如发烧、白细胞增多，增加肝急性反应蛋白合成、低铁血症和皮质激素升高。IL-l的合成和释放是巨噬细胞和其它细胞受到细菌、内毒素、外毒素或组织损伤的刺激所致。IL-1中以IL-1β为主。许多疾病都可产生IL-1，如发烧疾病、血液透析，正常人在剧烈运动或排卵后也可产生IL-1。

IL-1产生低血压的机理可能是：①增加内皮细胞产生PGE2、PGI2和PAF，此外也增加中性白细跑和巨噬细胞产生TXB2。这些物质突然增加导致全身血管扩张和白细胞聚集，全身血管阻力降低。②人单核细胞和培养的内皮细胞与TNF接触后可产生IL-1。感染性休克是由于TNF和IL-1共同作用的结果。③通过布洛芬阻断环氧合酶的作用，证实了花生四烯酸代谢产物如PGI2、PGE2、TXB，介导了内毒素和细胞因子诱发的低血压。

四、血液流变学变化

休克时血液流变学变化是很重要的，这方面的研究日益增多。

(一)红细胞比积（Hct）

正常时Hct为40%～50%。低于40%时对血液粘度影响不大；大于50%时，若切变率低，即血流缓慢时，血液粘度明显增加；Hct达80%时血液几乎停滞。休克时Hct的变化取决于毛细血管静水压和通透性。失血性休克早期，毛细血管静水压降低，组织间液被吸收入血管内，造成血液稀释，粘度降低，血管阻力减小，血流加快。反之，在淤血期则血液浓缩。在感染性休克和烧伤休克，因毛细血管通透性增加，血液发生浓缩，Hct升高，血液粘度升高。

(二)红细胞变形性

正常红细胞通过毛细血管时均需变形。红细胞的可塑性与下述因素有关：①红细胞具有双凹盘状的构形特点，这样表面积大，容积小，易于变形，如为球状则不易变形。②红细胞膜的结构与红细胞内能量代谢有关。红细胞膜可以收缩变形，变形时需要ATP的存在。③红细胞内部粘度的改变。pH变化影响粘度，pH降低可降低红细胞的变形能力。④血浆粘度与红细胞内粘度比。血浆粘度增加，红细胞变形性增高。休克时发生酸中毒及渗透压升高，红细胞内粘度增加。由于淤血性缺氧，ATP产生减少，影响红细胞膜的正常功能和结构。晚期有血液浓缩，Hct升高，粘度增加，因血中游离脂肪酸增多，降低红细胞的变形能力。

（三）红细胞聚集性

红细胞聚集性是血液的一种正常属性。血液中红细胞的聚集或分散对血液流动有严重影响，血中红细胞聚集增多，血粘度会随之升高。红细胞聚集性受机体一些促聚集因素（主要是一些大分子蛋白质）和一些抑制聚集因素（切应力和负电荷）的影响。另外，红细胞比积对红细胞的聚集性也有一定影响。如前所述，休克由于失血、失液、液体外渗，导致血液浓缩，血流缓慢，红细胞切应力减小、比积增加，从而使红细胞聚集性升高。

（四）白细胞粘附和扣押

生理情况下，白细胞数量很少，其容积仅占红细胞的0.9%，对血液粘度和血液流变影响很小。但白细胞的体积大于红细胞，且不易变形，白细胞流经毛细血管时，不易通过，常引起血流减慢或暂停。由于白细胞数量极少，血流间歇也只发生在少部分毛细血管内，有人认为这可能是毛细血管分批开放或关闭的一个调节因素。休克时由于缺血、缺氧，大量酸性产物聚集，毛细血管扩张，通透性升高，液体外渗，血液浓缩，血流减慢，使得白细胞趋边、贴壁、粘附增多，严重时导致毛细血管嵌塞，影响微循环灌流。微循环灌流障碍又可反过来影响白细胞流态，加重白细胞贴壁、粘附、嵌塞，引发恶性循环。

近期的研究表明，休克时白细胞粘附、贴壁除与血液本身流态及微循环因素有关外，粘附分子在其中起了非常重要的作用。

（五）血小板聚集

如前所述，就血小板数量和体积而言，它对血液流变、血液粘度影响不大，但由于血小板有十分活跃的粘附、聚集和释放功能，因此它在血液流变学中也起非常重要的作用，在病理情况下如血液浓缩、血流过度减慢，均为血小板的贴壁提供了较好的前提条件。大量酸性代谢产物及其它毒性物质损害血管内皮细胞，为血小板的粘附提供了极好的场所。粘附在血管内皮上的血小板被激活，释放血小板因子和花生四烯酸代谢产物，又可进一步加重血小板的粘着聚集。血小板的粘着聚集，加上休克时血液粘度升高，可启动凝血系统诱发凝血，严重时可致DIC，影响组织灌流，导致组织器官功能障碍。

（六）血浆粘度

血浆粘度与其所含蛋白质的种类、浓度及理化性质有关。蛋白质的分子量愈大或体积愈大，粘度便愈大。蛋白质分子的形状也很重要，如条索状、纤维状的蛋白质比球形者粘度大。蛋白质分子不对称，粘度也更高。血浆蛋白中，对血粘度影响最大的是纤维蛋白原，其浓度虽然小，但分子量大，且呈不对称的长链形，因而能产生较大的阻力。纤维蛋白原对血液粘度的影响很复杂：一方面使血浆粘度增加，另一方面增加红细胞的变形能力而降低血液粘度。创伤和休克时纤维蛋白原可成倍增加，影响血粘度。

（七）灌注压

血液为非牛顿液，即粘度随外压和流速的变化而异；压强低时，粘度大，流量小。这是因为压强低时切变率小，红细胞聚集成钱缗状，故粘度大而流量小。正常时微静脉和小静脉切变率小，常为红细胞的聚集场所。压强渐增时，血液粘度下降，因此血流量增加，这是因为红细胞钱缗在压强和切变率高的情况下发生解聚。休克时血压下降，切变率减少，因而粘度增加，促进红细胞聚集。

（八）血管口径

按照Poiseuille公式，粘度与血管半径的4次方成反比，即管径大，粘度小；管径小，粘度大。如果压强恒定，在一定范围内管径愈小，粘度降低愈明显，此即Signa现象，也称为Fahraeus-Lindquist现象。其原因和红细胞在小血管内流动时产生轴向集中（轴流）有关。但此现象有一定的限度，超过限度即管径小于5~7μm时，血液粘度不是降低而是升高，此称为倒置现象。其原因和红细胞与毛细胞管壁之间的摩擦有关。休克时血压低、流速及心率快，使轴流现象减弱，血液粘度增加。同时血液pH降低及渗透压增加，使红细胞变硬，变形能力降低，易发生倒置现象，血液粘度增加，从而加重休克时微循环的障碍。

（九）红细胞与血浆蛋白间的相互关系

血液粘度除与构成血液的各成分的粘度有关外，更重要的是取决于各成分之间的相互关系。在Hct正常时，红细胞与血浆蛋白之间的关系占重要地位；Hct超过90%，则红细胞彼此之间的相互关系更重要。红细胞形成钱缗状与纤维蛋白原有关。纤维蛋白原将红细胞聚集在一起形成钱缗状物，当切变率增加时，钱缗状物解聚，粘度变小；当切变率降低时，钱缗状物不能解聚，因此粘度增加。红细胞聚集形成钱缗状物，是休克时最重要的血液流变学变化，严重影响微循环血流，可见于各种类型的休克。红细胞常聚集在血流最慢、血压最低的部位和器官，如微静脉及静脉窦。肝、肾、肺等器官血压低，红细胞易聚集。休克时血液浓缩，Hct及纤维蛋白原增加，易于发生红细胞聚集及钱缗状物形成。持久的聚集可导致红细胞的淤塞（sludging），即红细胞的不可逆聚集，可能与严重的酸中毒有关。

五、凝血纤溶系统变化

各种类型的休克都可发生不同程度的DIC。DIC的发生与休克的发展关系密切，且有互为因果的关系。

正常的凝血机理已在第6章详述。

(一)休克时凝血变化的动因

各种原因的休克都可在不同程度上成为诱发DIC的动因，下述情况尤为突出。

1、创伤严重创伤后损伤的组织碎片进入血流，组织凝血活酶可激活外源凝血途径，而且组织碎片作为异物也可激活XII因子，因此又激活内源途径。挤压伤时大量红细胞被破坏，也易产生DIC。创伤后的严重感染也是发生DIC的促进因素。

2、感染细菌、病毒、立克次体及内毒素均可引起DIC，其机理较复杂：①上述致病原因可直接损害血管内皮细胞而激活XII因子，使内源途径激活，同时也可激活外源途径。②内毒素可增强白细胞的促凝活性。③内毒素可使血小板聚集和释放，也可直接增加血小板激活因子Ⅹ的活性。内皮细胞受损后，PGI2减少，间接增加血小板聚集。④内毒素可通过经典途径与备解素途径激活补体系统，这与DIC的发生有一定的关系，但非决定因素。⑤内毒素对细胞有毒性作用，可减少血管内皮细胞合成和释放纤溶酶原激活物，从而降低纤溶活性。

(二)DIC的诊断标准

DIC的初期临床表现为低血压，当发展到继发性纤溶阶段，则表现为广泛出血(包括手术切口渗血，皮下淤血，穿刺部位出血等)。但这两项非特异性症状和体征必须结合诱发DIC的病因及实验室检查，才能作出准确的判断。应当与抢救休克时大量输血和血液稀释所致凝血障碍相鉴别。

实验室诊断是根据DIC后有大量的凝血因子被消耗和继发性纤溶，检查项目也是针对凝血因子减少和纤溶功能亢进两个方面指标作出诊断。目前沿用的是年Minna提出的五条诊断标准，即：①血小板数少于15×／mm3；②纤维蛋白原浓度低于mg／dl；③凝血酶原时间长于15s；④纤维蛋白降解产物(FDP)高于16~40μg／dl；⑤临床有渗血和皮下瘀斑等体征。其他可提供诊断的实验项目多达16项以上，有些只适于研究，不适于床旁快速诊断，有些项目的特异性差。所以尚有必要寻求快速诊断的方法。

根据DIC的病理生理变化，凝血激活后最终形成凝血酶，此时血内的AT-III有消耗性降低(即含量或活性下降)，间接了解凝血酶形成情况有助于诊断。利用凝血酶能裂断显色肽基质(S-)，可进行AT-III的快速诊断。在纤维蛋白大量形成后纤溶系统受到激活。因而纤溶酶原(FLG)发生消耗性减少，利用显色肽基质(S-)可测定FLG的含量或活性。上述两项可以测定凝血和纤溶两系统的功能。再加上血小板数和FDP，作为快速诊断DIC的实验项目：即血小板数少于15×／mm3，AT-III高于17.1mg／dl，PLG高于27.1mg／dl，FDP高于40μg／d1。

(三)DIC的预后

DIC的预后取决于致病因素是否得到控制，如感染病灶、死胎、羊水栓塞等。DIC累及的器官和系统的多少，也影响患者的预后。网状内皮系统有清除内毒素、免疫复合物、凝血活酶、红细胞基质等凝血激活物以及激活的凝血因子及FDP等功能，可纠正凝血功能障碍。如其功能受抑制，则DIC不易纠正。体内发生凝血后，纤溶功能亦同时活跃，纤溶酶溶解已形成的纤维蛋白，防止血管内凝血或血栓形成，对机体有保护作用。纤溶酶原激活物以血管内皮细胞中含量最多，受刺激后释出以溶解病变部位的血栓。如果激活受到抑制，或者血内抗纤溶酶含量增多，均使纤溶酶的活性降低，助长DIC的发展。

六、多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征(Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)是外科领域提出的新概念，它的出现可视为人们在危重病救治认识上的飞跃。详细的内容已有专门章节叙述。在休克研究的过程中经历了几个关键性问题。过去失血性休克和感染是严重创伤的首要致死因素。随着休克复苏技术的进步和各种抗生素的出现，使许多严重休克和感染患者得以度过早期的打击而幸运地存活下来，但这些患者由于容量补充不足，导致肾血液灌注低下和急性肾小管坏死，于是发生急性肾功能衰竭（ARF）。后来对补充血容量应包括间质和血管内间隙在内的概念有了新的认识，一旦足够的液体量再充满了缺损的细胞外间隙，肾功能衰竭的问题得到了解决。但60年代又出现了休克肺(或急性呼吸窘迫综合征，ARDS)的问题。虽然ARDS的病因仍未完全阐明，但由于对ARDS的病理生理了解增多，有助于临床处理和改善存活者肾和肺的问题。60年代末和70年代初，在外科领域中人们注意到当全身或某个器官遭受严重创伤打击后，能导致远隔器官的功能相继损害，以致衰竭造成很高的死亡率。年、年，Baue和Eiseman等将其作为一个新的综合征正式命名为多器官系统衰竭(multiplesystemorganfailure,MSOF)或多器官衰竭(multipleorganfailure,MOF)。此后MSOF或MOF被普遍接受和使用，直到年美国胸科医师学会和危重病医学会联合倡议将MSOF改称为多器官功能障碍综合征(Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)。这一更名体现了对该综合征更深入的了解和认识，更准确地反映其进行性和可逆性特点，即器官衰竭只是各种严重伤、病的一系列病理过程中的终末阶段，此前往往先出现器官功能障碍或不全。显然这个新命名有助于对该综合征及时诊断和实施较早的干预，从而指望改善其预后。

目前认为MODS是全身炎症反应综合征（SIRS）发展的来重后果，其发病机制还不十分清楚，但很可能是由创伤、休克、感染和炎症等应激打击导致全身炎症反应失控造成的急性多系统或器官功能损害。这一认识今后还会不断丰富和更新。

MODS的功能障碍是指两个或两个以上器官不能维持其自身功能，从而影响全身内环境的稳定。器官功能障碍可以是绝对的，也可以是相对的。MODS将随着时间的延伸而改变，可以加重，也可以逆转。

MODS是多因素诱发的临床综合征，临床上普遍的印象是发生低血容量休克的创伤患者是MODS的高危患者。许多MODS患者发病过程中经历了较长时间的低血容量休克和恢复灌流损伤。休克和再灌流损伤诱发MODS的可能机制是：①持续低灌流能导致微循环障碍和内皮细胞损伤，从而造成生命器官的实质细胞缺氧和代谢障碍；②休克复苏带来的难以避免的再灌流过程，造成组织和细胞的氧自由基损伤；③休克和再灌流损伤能削弱局部屏障和全身防御功能，诱发感染，尤其是内源性感染进而发展为脓毒血症和MODS；④休克和再灌流损伤还能改变免疫和神经内分泌系统功能，造成应激反应和炎症介质释放；⑤能提高组织和细胞对细菌或毒素再次打击的敏感性，为失控的炎症反应及继发的器官损伤起“预激”作用。

在MODS发展过程中，系统或器官功能障碍的顺序常表现出相对的规律。在临床上肺往往是观察到的障碍发生率最高、发生最早的器官，这可能与肺本身的解剖学特点，而易受各种致病因素打击以及便于观察和监测等因素有关。一般在发病早期24~72小时内出现急性肺损伤的变化，临床上表现为ARDS，出现紫绀、进行性低氧血症和呼吸窘迫。最后导致肺功能不全或呼吸衰竭。已知肺不仅是气体交换的器官，而且是一些激素和介质产生或灭活的场所。因此肺功能障碍不仅能导致全身器官氧输送减少，组织细胞氧代谢障碍，而且可造成血循环中某些介质如激肽、5-HT和血管紧张素等含量的改变。近年来发现胃肠道在MODS发病过程中较早受损或衰竭，这一点在严重创伤合并休克和再灌流损伤时表现得尤为突出。由于胃肠道是人体内最大的细菌和内毒素库，肠屏障受损能引起肠道细菌移位和门静脉内毒素血症，从而激活肝脏单核巨噬细胞，启动全身炎症反应。鉴于上述原因，肺脏和肠屏障功能的监测和保护对于MODS的早期诊断和防治具有特殊的意义。随着对MODS研究的进展，常可出现肝肾衰竭及胃肠道出血，而心血管或血液系统衰竭通常是MODS的终末表现。

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